La myosine A, une nouvelle cible potentielle pour lutter contre le paludisme

Publié par Adrien le 10/11/2020 à 09:00
Source: CNRS INSB
Le paludisme, dont le vecteur est le parasite Plasmodium, est une maladie qui tue encore un demi-million de personnes par an et un problème de santé publique majeur. Dans un article paru dans le journal Elife, les scientifiques ont fait une avancée majeure en décrivant -dans le détail- le mécanisme d'action de la myosine A, un moteur (Un moteur est un dispositif transformant une énergie non-mécanique (éolienne, chimique, électrique, thermique par exemple) en une énergie mécanique ou travail.[réf. nécessaire]) moléculaire essentiel pour l'infection par le Plasmodium. Ces résultats ouvrent une nouvelle voie dans la conception de traitements antipaludiques visant spécifiquement ce moteur (Un moteur (du latin mōtor : « celui qui remue ») est un dispositif qui déplace de la matière en apportant de la puissance. Il effectue ce travail à partir d'une énergie...).


Figure: Invasion d'un erythrocyte par un mérozoïte de P. falciparum. PfMyoA est un élément central d'un complexe macromoléculaire appelé le glideosome. À droite: structure cristallographique de PfMyoA.
© Dihia Moussaoui, Daniel Auguin & Julien Robert-Paganin

Le paludisme (Le paludisme (du latin paludis, « marais »), aussi appelé malaria (de l'italien mal'aria, « mauvais air »), est une maladie infectieuse due à un parasite du genre Plasmodium,...) - aussi appelé malaria - est une maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) parasitaire due aux protozoaires du genre Plasmodium. Ces parasites ont un cycle de vie (La vie est le nom donné :) complexe alternant des stades mobiles capables de migrer très rapidement dans l'organisme et des stades immobiles, appelés mérozoïtes, qui infectent les cellules sanguines (érythrocytes) et sont responsables des symptômes de la maladie. L'apparition d'une résistance de P. falciparum à l'artémisinine (L'artémisinine (qing hao su (青蒿素) en chinois) est la substance active médicamenteuse isolée de la plante armoise annuelle Artemisia...) est un problème de santé publique (La santé publique peut être définie de diverses manières. On peut en effet la présenter comme « l'étude, d'une part, des déterminants physiques, psychosociaux et socioculturels de la santé de la...) urgent. Malgré plus d'un siècle (Un siècle est maintenant une période de cent années. Le mot vient du latin saeculum, i, qui signifiait race, génération. Il a ensuite indiqué la durée d'une...) de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension...), les médicaments sont rares et ces parasites développent des résistances à tous les traitements.

La capacité de ces parasites à se déplacer et à infecter les cellules de leur hôte reposent sur un moteur moléculaire très spécifique appelé la myosine A (PfMyoA chez P. falciparum) qui fait partie d'un complexe macromoléculaire appelé glideosome. Les myosines sont des moteurs moléculaires très communs dans le vivant. Elles sont impliquées dans la contraction musculaire ou dans le déplacement ( En géométrie, un déplacement est une similitude qui conserve les distances et les angles orientés. En psychanalyse, le déplacement est mécanisme de défense déplaçant la valeur, et...) des cellules. Du point (Graphie) de vue (La vue est le sens qui permet d'observer et d'analyser l'environnement par la réception et l'interprétation des rayonnements lumineux.) de leur structure, les myosines sont constituées d'un domaine moteur capable d'hydrolyser de l'adénosine (L'adénosine est un nucléoside formé lorsque l'adénine est attachée à un noyau ribose (sous forme de ribofuranose) via une liaison β-N9glucoside.) triphosphate (ATP) et d'un domaine adjacent appelé bras de levier. L'énergie (Dans le sens commun l'énergie désigne tout ce qui permet d'effectuer un travail, fabriquer de la chaleur, de la lumière, de produire un mouvement.) fournie par l'hydrolyse d'ATP conduit à des changements au sein du moteur qui sont amplifiés par le bras de levier qui conduisent à la production de force (Le mot force peut désigner un pouvoir mécanique sur les choses, et aussi, métaphoriquement, un pouvoir de la volonté ou encore une vertu morale « cardinale »...).

Dans le cadre d'une collaboration avec l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures). Aux...) du Vermont (États-Unis) et l'Imperial College (Royaume-Unis) les scientifiques ont décrypté le mécanisme de la myosine A dans le contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le contexte d'un mot, d'une phrase ou d'un texte inclut les mots qui l'entourent. Le concept de contexte issu traditionnellement de...) de l'infection des cellules humaines par le parasite P. falciparum. Plusieurs structures cristallographiques de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on parle de protéine lorsque la...) PfMyoA entière permettent de comprendre le mécanisme de production de force contrôlant le bras de levier atypique de cette protéine. Guidées par les informations structurales, les expériences de parasitologie menées à l'Imperial College ont démontré que les éléments constituants le bras de levier sont essentiels à l'infection des cellules sanguines par le parasite, et donc à la progression de la maladie.

Ces travaux désignent la myosine A comme une cible thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) de choix pour le développement de nouveaux traitements anti-paludéens. Les structures cristallographiques de PfMyoA ouvrent la voie vers la conception rationnelle de petites molécules inhibitrices capables de bloquer spécifiquement l'action de ce moteur essentiel pour le pathogène (Le terme pathogène (du grec παθογ?νεια ! « naissance de la douleur ») signifie : qui entraîne une maladie....).

Pour en savoir plus:
Full-length Plasmodium falciparum myosin A and essential light chain PfELC structures provide new anti-malarial targets.
Moussaoui D, Robblee JP, Auguin D, Krementsova EB, Haase S, Blake TCA, Baum J, Robert-Paganin J, Trybus KM, Houdusse A.
Elife. 2020 Oct 13;9:e60581. doi: 10.7554/eLife.60581.

Laboratoire:
Biologie cellulaire et cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce...) (CNRS/Sorbonne Université) & Institut Curie (L'Institut Curie est une fondation, dont les activités principales sont d'une part la compréhension des mécanismes de cancérogenèse avec un centre de recherche en...) (12 rue (La rue est un espace de circulation dans la ville qui dessert les logements et les lieux d'activité économique. Elle met en relation et structure les différents...) Lhomond 75005 Paris (Paris est une ville française, capitale de la France et le chef-lieu de la région d’Île-de-France. Cette ville est construite sur une boucle de la Seine, au centre...), France)
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