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Au cours des dernières années, de nombreuses preuves se sont accumulées pour suggérer que le dysfonctionnement des lysosomes à l'intérieur des neurones peut contribuer à la maladie de Parkinson. Les lysosomes sont des organites responsables de la dégradation de molécules et de micro-organismes indésirables dans le cytoplasme des cellules. Lorsque leur fonction est altérée, par exemple en raison de mutations dans des gènes codant des enzymes nécessaires à leur fonction, les déchets s'accumulent dans les neurones, ce qui entraîne des lésions nerveuses et la mort de la cellule. Des stratégies qui visent à augmenter ou restaurer les fonctions du système lysosomal apparaissent donc comme des thérapies prometteuses.
Figure 1: Des cellules dopaminergiques humaines ont été transfectées avec une construction génique capable d'exprimer la protéine fluorescente LAMP1-GFP qui permet de visualiser le lysosome (vert) avant incubation avec les nanoparticules acides PLGA contenant un colorant fluorescent rouge. Les nanoparticules sont importées dans la cellule 15 minutes après l'exposition, et dirigées vers l'intérieur du lysosome au bout de 24 heures. Les nanoparticules acides apparaissent comme des points discrets entourés par le signal LAMP1-GFP comme observé avec cette déconvolution d'une image de microscopie confocale et sa reconstruction en trois dimensions associée.
© Mathieu Bourdenx
Une collaboration entre les chimistes de l'équipe de Mireille Blanchard-Desce à l'Institut des Sciences Moléculaires et des neurobiologistes du projet dirigé par Benjamin Dehay à l'Institut des Maladies Neurodégénératives, a permis de développer une approche innovante dans cette perspective. Les chercheurs ont démontré que l'utilisation de nanoparticules acidifiantes composées de poly(DL-lactide-co-glycolide) (PLGA) restaure la dysfonction lysosomale prévalente dans des modèles cellulaires génétiques et neurotoxiques de la maladie de Parkinson, ainsi que dans un modèle génétique de myopathie liée au chromosome X. Les nanoparticules sont importées efficacement dans la cellule et dirigées vers les lysosomes (Figure) dont elles sont capables de corriger le pH anormalement élevé induit par différentes mutations impliquées dans la maladie de Parkinson, et par l'utilisation de neurotoxines ou d'un agent lysomotropique tel que la chloroquine. Enfin, les résultats montrent que les nanoparticules PLGA-aNP peuvent être détectées dans les neurones après injection intracérébrale et sont capables de protéger les neurones dopaminergiques dans un modèle toxique de la maladie de Parkinson (modèle murin MPTP) par un mécanisme impliquant une protection de l'intégrité des lysosomes.
Ce travail démontre pour la première fois, et dans trois contextes pathologiques distincts, que la seule restauration de la physiologie du lysosome, en utilisant une stratégie ciblée vers cet organite et sans intervention de la machinerie cellulaire, pourrait être d'intérêt thérapeutique pour les pathologies associées à des dysfonctions lysosomales, telles que la maladie de Parkinson.