Nouvelles avancées pour la thérapie génique par le vecteur viral AAV

Publié par Isabelle le 08/06/2020 à 13:00
Source: CNRS INSB
Dans le cadre d'une collaboration internationale, des scientifiques ont réussi à rétablir in vivo l'efficacité de la thérapie génique par le vecteur viral AAV malgré la présence d'anticorps anti-AAV neutralisants en utilisant l'enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et...) IdeS, qui dégrade spécifiquement les IgG humaines. Ces résultats, publiés dans la revue Nature Medicine, ouvrent de nouvelles perspectives pour la thérapie génique (La thérapie génique est une stratégie thérapeutique qui consiste à faire pénétrer des gènes dans les cellules ou les tissus d'un individu pour...).


Figure: L'hydrolyse des IgG anti-AAV neutralisantes par IdeS rétablit l'efficacité de la thérapie génique.
© Sébastien Lacroix-Desmazes.

La thérapie génique permet de soigner un nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) croissant de pathologies. Toutefois, la thérapie génique médiée par les vecteurs viraux AAV ("adeno-associated virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise les constituants pour se multiplier. Les virus existent sous une forme extracellulaire ou intracellulaire. Sous la forme intracellulaire...)") est inefficace chez les patients présentant des immunoglobulines (IgG) neutralisantes anti-AAV. Ces IgG neutralisantes, qui préexistent chez près de 70% des individus, bloquent la pénétration des particules virales dans les hépatocytes, lieu de leur action. Il n'existe aujourd'hui pas d'approche simple pour contourner l'action des IgG anti-AAV neutralisantes.

Pour résoudre ce problème, les chercheurs ont utilisé les propriétés d'une enzyme de Streptococcus pyrogenes, appelée "IgG-degrading enzyme of Streptococcus", ou IdeS, qui hydrolyse spécifiquement les IgG humaines. L'efficacité d'IdeS a été démontrée sur deux systèmes modèles d'hémophilie B, une maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) hémorragique monogénique liée au chromosome (Le chromosome (du grec khroma, couleur et soma, corps, élément) est l'élément porteur de l'information génétique. Les chromosomes contiennent les gènes...) X, caractérisée par l'absence de facteur IX, qui permet la coagulation.

Chez la souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de...) et chez le primate non-humain ayant des IgG anti-AAV neutralisantes, le traitement avec IdeS avant l'injection (Le mot injection peut avoir plusieurs significations :) d'un vecteur (En mathématiques, un vecteur est un élément d'un espace vectoriel, ce qui permet d'effectuer des opérations d'addition et de multiplication par un scalaire. Un n-uplet peut...) AAV codant le facteur IX élimine les IgG neutralisantes et permet l'expression de facteur IX humain transgénique.

Les résultats obtenus démontrent que le traitement par IdeS entraine une élimination rapide et transitoire des IgG anti-AAV neutralisantes et rétablit l'efficacité de la thérapie génique.

Lors d'une thérapie génique chez des patients sans IgG anti-AAV, la première injection de vecteurs AAV induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en...) systématiquement l'apparition d'une réponse immunitaire neutralisante. Cela rend la thérapie génique inefficace lors de nouvelles injections de vecteurs AAV. Les chercheurs montrent chez le singe (Un singe (du latin simius, pluriel Simia) est un animal faisant partie du groupe constitué par l'ordre des primates. Parmi les primates, il n'est pas simple de...) que le traitement avec IdeS rétablit l'efficacité de la ré-administration du vecteur AAV, permettant une augmentation de l'expression du transgène. L'utilisation d'IdeS autorise ainsi l'administration répétée de vecteurs AAV en permettant de s'affranchir de la réponse humorale neutralisante.

Des études ultérieures seront menées pour adapter cette stratégie (La stratégie - du grec stratos qui signifie « armée » et ageîn qui signifie « conduire » - est :) à l'Humain, le but étant d'ouvrir une fenêtre (En architecture et construction, une fenêtre est une baie, une ouverture dans un mur ou un pan incliné de toiture, avec ou sans vitres.) thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) pour la thérapie génique chez les patients possédant des anticorps anti-AAV neutralisants (Figure ci dessus).

Pour en savoir plus:

IgG-cleaving endopeptidase enables in vivo (In vivo (en latin : « au sein du vivant ») est une expression latine qualifiant des recherches ou des examens pratiqués sur un organisme vivant, par opposition à in vitro ou ex vivo. Les essais...) gene therapy in the presence of anti-AAV neutralizing antibodies

Leborgne C., Barbon E., Alexander J.M., Hanby H., Delignat S., Cohen D. M., Collaud F., Muraleetharan S., Lupo D., Silverberg J., Huang K., Van Wittengerghe L., Marolleau B., Miranda A., Fabiano A., Daventure V., Beck H., Anguela X.M., Ronzitti G., Armour S.M., Lacroix-Desmazes S., Mingozzi F.
Nature Medecine 01 june 2020, https://doi.org/10.1038/s41591-020-0911-7

Laboratoires:

Centre de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la...) des Cordeliers - (Inserm, Sorbonne (La Sorbonne est un complexe monumental du Quartier latin de Paris. Elle tire son nom du théologien du XIIIe siècle Robert de Sorbon, le fondateur du collège de Sorbonne,...) Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures). Aux...), Université de Paris)
15 rue (La rue est un espace de circulation dans la ville qui dessert les logements et les lieux d'activité économique. Elle met en relation et structure les différents quartiers, s'inscrivant de ce fait dans un...) de l'Ecole de Médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain (anatomie), son fonctionnement normal (physiologie),...), 75006 Paris (Paris est une ville française, capitale de la France et le chef-lieu de la région d’Île-de-France. Cette ville est construite sur une boucle de la Seine, au centre du bassin parisien, entre les confluents de...).

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