Quand les neurones se retournent contre eux-mêmes
Publié par Isabelle le 04/09/2018 à 12:00
Source: Université de Genève (UNIGE)
Dans certains cas d'encéphalites, les neurones ne sont pas seulement la cible des attaques, ils en sont aussi les acteurs. Des chercheurs de l'UNIGE et des HUG ont trouvé comment bloquer ce phénomène.


La perte de connexions neuronales (appelées "synapses") résulte d'une interaction entre neurones, cellules T et phagocytes dans un cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du corps, dont la motricité volontaire, et constitue le...) victime d'inflammation (Une inflammation est une réaction de défense immunitaire stéréotypée du corps à une agression : infection, brûlure, allergie…). Le neurone (Un neurone, ou cellule nerveuse, est une cellule excitable constituant l'unité fonctionnelle de base du système nerveux. Le terme de « neurone » fut...) (en jaune) est attaqué par un lymphocyte T (en rouge) et enveloppé par un phagocyte (en bleu) qui dégrade les synapses. (UNIGE)

L'encéphalite de Rasmussen est une maladie auto-immune (Les maladies auto-immunes sont dues à une hyperactivité du système immunitaire à l'encontre de substances ou de tissus qui sont normalement présents dans l'organisme.) rare qui touche principalement les enfants et peut entraîner des crises d'épilepsie. Résistante aux traitements médicamenteux, elle est aujourd'hui essentiellement traitée par des interventions chirurgicales visant à retirer ou à neutraliser la partie du cerveau affectée. Des chercheurs de l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études...) de Genève (UNIGE) et des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) ont pu décrire et maîtriser chez la souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de...) les mécanismes à l'œuvre au sein même des neurones, ouvrant la voie à de possibles traitements. On pensait jusqu'ici que les neurones étaient la cible de cellules du système immunitaire (Le système immunitaire d'un organisme est un ensemble coordonné d'éléments de reconnaissance et de défense qui discrimine le...) qui s'attaquent aux synapses, les connexions entre neurones. Mais les chercheurs ont découvert que les neurones eux-mêmes jouent un rôle actif dans le déclenchement de ce processus. Une recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par...) à lire dans la revue Cell.

L'encéphalite de Rasmussen, comme d'autres encéphalites, s'exprime par la présence d'un antigène (Un antigène est une macromolécule naturelle ou synthétique, reconnue par des anticorps ou des cellules du système immunitaire et...) dans le neurone affecté qui déclenche une réponse du système immunitaire, entraînant à son tour une dégradation des connexions synaptiques. L'équipe de chercheurs emmenée par Doron Merkler, professeur associé au Département de pathologie (La pathologie, terme provenant du Grec ancien, est littéralement le discours, la rationalité (λογία logos) sur la souffrance (πάθος pathos), et désigne dans...) et immunologie (L'immunologie est la branche de la biologie qui s'occupe de l'étude du système immunitaire. Apparu très tôt dans l'échelle de l'évolution, ce système a évolué pour...) de la Faculté de médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain...) de l'UNIGE et médecin-adjoint agrégé au Service de pathologie clinique des HUG, a pu montrer que le neurone, loin d'être une victime passive de cette attaque, joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert principalement...) un rôle essentiel dans le déclenchement du mécanisme de défense à l'œuvre dans le cerveau pour contrer la présence de l'antigène. "Suite à l'intervention des premières cellules du système immunitaire, les lymphocytes CD8+ T qui luttent contre les infections virales, le neurone adresse (Les adresses forment une notion importante en communication, elles permettent à une entité de s'adresser à une autre parmi un ensemble d'entités. Pour qu'il n'y ait pas d'ambiguïté, chaque adresse doit...) un signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe sous forme d'objets ayant des formes particulières. Les signaux lumineux sont employés depuis la nuit des temps par...) chimique à d'autres cellules dites phagocytes qui vont ensuite s'attaquer aux synapses. C'est une sorte de tango à trois aux conséquences tragiques", explique Doron Merkler.

Se détruire en voulant se protéger

En présence de l'antigène caractéristique de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.), les lymphocytes CD8+ T libèrent une protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques....), IFN-γ, captée par les récepteurs du neurone. Ce dernier, par l'intermédiaire de la protéine STAT1, se met alors à produire une molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui...) baptisée CCL2 qui se diffuse dans l'environnement (L'environnement est tout ce qui nous entoure. C'est l'ensemble des éléments naturels et artificiels au sein duquel se déroule la vie humaine. Avec les enjeux écologiques actuels, le terme environnement tend actuellement...) du neurone où elle va activer d'autres types de cellules du système immunitaire, également appelées phagocytes: Il s'agit des cellules microgliales résidant dans le cerveau et des macrophages provenant de la circulation (La circulation routière (anglicisme: trafic routier) est le déplacement de véhicules automobiles sur une route.) sanguine. Ce sont ces deux types de phagocytes qui s'attaquent finalement aux synapses. "Si on parvient à couper le signal émis par le neurone, toute cette cascade de causes et de conséquences pourra être bloquée", souligne Giovanni Di Liberto, chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de chercheur tant les domaines de recherche sont diversifiés et impliquent d'importantes...) au Département de pathologie et immunologie de la Faculté de médecine de l'UNIGE et premier auteur de l'étude.

Cette description du mécanisme à l'œuvre a pu être confirmée grâce aux biopsies réalisées chez plus de 20 patients atteints d'encéphalite de Rasmussen, et les chercheurs estiment qu'il est probablement identique pour d'autres formes d'encéphalites. Chez la souris, ce mécanisme a pu être interrompu à différents niveaux. Les équipes de l'UNIGE et des HUG sont ainsi parvenues à bloquer la voie de signalisation des molécules STAT1 et CCL2, ainsi que la migration et l'activation (Activation peut faire référence à :) des phagocytes par des interventions pharmacologiques et des manipulations génétiques, évitant dans tous ces cas la dégradation des synapses et permettant de mieux contrôler la maladie.

Pour travailler au développement d'un possible traitement et mener les tests cliniques nécessaires, les chercheurs devront trouver des partenaires, une entreprise toujours difficile dans le cas des maladies rares. "Mais les principes que nous décrivons sont probablement à l'œuvre dans d'autres maladies qui entraînent une réponse immunitaire forte, et pourraient même jouer un rôle dans la sclérose (La sclérose est une lésion élémentaire en pathologie dermatologique. Elle correspond à la rigidification anormale de la peau. Elle...) en plaque", souligne Doron Merkler.

Contact chercheur:
- Doron Merkler - Professeur associé - Département de pathologie et immunologie, Faculté de médecine de l'UNIGE
Médecin-adjoint agrégé, Service de pathologie clinique des HUG

- Giovanni Di Liberto -Collaborateur de recherche , laboratoire du Prof. Doron Merkler
Doctorant du programme MD-PhD de l'UNIGE

Référence publication:
Cette recherche est publiée dans Cell
DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.049
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