R2TP et R2SP: deux co-chaperonnes pour l'assemblage des complexes macromoléculaires
Publié par Adrien le 21/06/2018 à 00:00
Source: CNRS-INSB
L'assemblage fonctionnel des complexes macromoléculaires essentiels à la viabilité cellulaire nécessite une machinerie dédiée. Le consortium ANR snoRNPASSEMBLY vient de publier un article dans le journal Nature Communications suite à la découverte d'une nouvelle co-chaperonne de ce type, le R2SP. Elle est notamment requise pour la stabilisation d'une protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En...) signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe sous forme d'objets ayant des formes particulières. Les signaux lumineux sont employés depuis...), la Liprine-α2 et son assemblage avec ses partenaires, ces complexes agissant dans le cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions...) et les testicules.


Figure: Assemblage du complexe comprenant la Liprine-α2 par le R2SP.
© IMoPA & IGMM

Dans la cellule, les acides ribonucléiques non codants (ARNnc) ne fonctionnent pas majoritairement seuls, mais en association étroite avec des protéines au sein de particules ribonucléoprotéiques stables dites "RNPs". Ces complexes ARN:protéine assurent des fonctions spécialisées et essentielles à la viabilité cellulaire comme par exemple, le contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) de la stabilité des chromosomes, l'épissage des pré-ARN messagers, la biogenèse des ribosomes, la sécrétion des protéines. L'assemblage de ces macro-complexes nécessite une machinerie dédiée pour assurer le repliement correct de leurs composants, améliorer leurs spécificités d'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée en contact de sujets.) et prendre en charge (La charge utile (payload en anglais ; la charge payante) représente ce qui est effectivement transporté par un moyen de transport donné, et qui donne lieu à un paiement ou un bénéfice...) leurs transports (Le transport, du latin trans, au-delà, et portare, porter, est le fait de porter quelque chose, ou quelqu'un, d'un lieu à un autre.) intracellulaires tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) en assurant une activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) de contrôle qualité des complexes ainsi formées. Des travaux précédents sur ces systèmes d'assemblage montrent que leur dysfonctionnement conduit à des pathologies graves chez l'Homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme ». Par distinction, l'homme...).

Les équipes de B. Charpentier (Le charpentier est un professionnel du bâtiment qui réalise et pose des assemblages participant à la constitution de l'immeuble dont les composantes sont la charpente et l'ossature générale.) (IMoPA, Nancy) et d'E. Bertrand (IGMM, Montpellier) étudient une famille particulière de RNPs, les petites RNP nucléolaires dites "snoRNPs" à boîtes C/D, qui participent à la biogenèse des ribosomes en méthylant des riboses spécifiques du pré-ARNr en position 2'-OH. Cette famille de particules a été choisie comme modèle d'étude pour comprendre les mécanismes moléculaires généraux d'assemblage des RNPs dans la cellule. Les chercheurs ont montré que la snoRNP C/D était une des clientes d'un complexe majeur pour la vie (La vie est le nom donné :) cellulaire, le complexe R2TP. Il est composé d'un hétérodimère RPAP3-PIH1D1, associé à un hétéro-hexamère d'ATPase RuvBL1-RuvBL2, qui porte vraisemblablement l'activité chaperonne. Le R2TP assemble des complexes macromoléculaires fonctionnellement importants, de type RNP ou constitués uniquement de protéines, comme la particule de l'ARN de la télomérase, les ARN polymérases, les petits ARN du splicing U4 et U5, ainsi que les kinases de type PIKK comme mTOR. Le R2TP est impliqué dans les processus de tumorigenèse.

En collaboration avec les équipes de S. Cianférani (LSMBO, Strasbourg) et P. Mathias (iBET, Lisbonne), les chercheurs viennent de résoudre la structure tridimensionnelle par RMN du domaine C-terminal de RPAP3 et de montrer que ce domaine s'associe in vivo et in vitro avec le complexe hétéro-hexamèrique RuvBL1-RuvBL2. Des analyses systématiques d'interaction montrent qu'une protéine paralogue à RPAP3, nommée SPAG1, lie directement PIH1D2 (protéine paralogue à PIH1D1) et les RuvBL1/2 pour former un nouveau complexe de type R2TP, appelé R2SP. Ce nouveau co-chaperon mis en évidence est enrichi dans les testicules. Parmi les potentiels clients identifiés, certains sont majoritairement exprimés dans les testicules, comme la Liprine-a2 qui organise de larges complexes de la signalisation cellulaire. Nous avons montré que le R2SP est requis pour l'expression de la Liprine-α2 mais également pour son assemblage au sein de macro-complexes protéiques, indiquant que le R2SP intervient dans le repliement quaternaire des protéines. Ces effets sont plus forts à 32°C, suggérant que le complexe R2SP pourrait aider les protéines à acquérir leur structuration en compensant les conditions de température (La température est une grandeur physique mesurée à l'aide d'un thermomètre et étudiée en thermométrie. Dans la vie courante, elle est reliée aux...) plus basse des testicules.

Ces résultats permettent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires d'action du système chaperon-co-chaperon HSP90/70-R2TP et -R2SP, dans le repliement et l'assemblage quaternaire de ses protéines et complexes macromoléculaires clients. Un dysfonctionnement dans ces étapes est à l'origine de nombreuses pathologies humaines, neurodégénératives comme Alzheimer, Parkinson et l'atrophie spinale musculaire, rares comme la dyskératose congénitale et la rétinite pigmentaire, et enfin les ribosomopathies.
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