MTOR - Définition

Introduction

mTOR est l'abréviation de mammalian Target of Rapamycin, en français cible de la rapamycine chez les mammifères. C'est une enzyme de la famille des sérine/thréonine kinase qui régule la prolifération cellulaire, la croissance cellulaire, la mobilité cellulaire, la survie cellulaire, la synthèse protéique et la transcription.

Fonction

Les recherches actuelles indiquent que mTOR intègre les informations de multiples voies de signalisation, incluant l'insuline, les facteurs de croissance (comme l'IGF-1 et l'IGF-2), et les mitogènes. mTOR est également un indicateur de la quantité de nutriment disponible pour la cellule ainsi que du statut énergétique et oxydoréducteur. Les perturbations de la voie de signalisation de mTOR sont à l'origine de plusieurs maladies, en particulier différents types de cancer. La rapamycine est un produit bactérien naturel qui peut inhiber mTOR en s'associant à son récepteur intracellulaire FKBP12. Le FKBP12-rapamycine complexe se fixe directement sur le domaine FKBP12-Rapamycin Binding (FRB) de mTOR.

mTOR fonctionne comme une sous-unité catalytique et forme dans la cellule deux complexes moléculaires distincts.

Les inhibiteurs de mTOR comme médicaments

La rapamycine est aussi souvent rencontré sous le nom de sirolimus qui est utilisés, avec d'autre inhibiteur de mTOR dans la prévention du rejet de greffe après transplantation. Le tensirolimus (Toricel), autre inhibiteur de mTOR, est maintenant autorisé dans le cancer du rein. Des essais sont en cours, dans différents type de cancers et de leucémies avec le tensirolimus et l'everolimus (Affinitor) .

Complexes

mTORC1

Le complexe mTOR 1 (mTORC1) est composé de mTOR, d'une protéine de régulation associé à mTOR (Raptor) et d'une protéine apparentée à la sous-unité β du complexe protéine G/LST8 (mLST8/GβL). Ce complexe fonctionne comme l'intégrateur des signaux de disponibilité des nutriments/d'énergie/potentiel redox et contrôle la synthèse protéique. L'activité de ce complexe est stimulé par l'insuline, les facteurs de croissance, le sérum, l'acide phosphatidique, les acides aminés, en particulier la leucine, et le stress oxydatif.

mTORC2

Le complexe mTOR 2 (mTORC2) est composé de mTOR, de la protéine associée à mTOR qui est dite insensible à la rapamycine (Rictor), de GβL, et de la protéine kinase activée par le stress (mSIN1). mTORC2 est un régulateur essentiel du cytosquelette par son effet de stimulation des fibres de F-actine, paxilline, RhoA, Rac1, Cdc42, et la proteine kinase C α (PKCα). Cependant, de façon inattendue mTORC2 possède des fonctions similaires à "PDK2." mTORC2 phosphoryle la serine/threonine protein kinase Akt/PKB sur la sérine 473, stimulant la phosphorylation d'Akt sur la threonine 308 par PDK1 et conduit à l'activation d'Akt.