Réguler le métabolisme du cholestérol protège les neurones
Publié par Adrien le 12/07/2019 à 08:00
Source: CNRS INSB
Le cholestérol participe à des fonctions essentielles du cerveau, et des dysfonctions de son métabolisme sont observées dans plusieurs maladies neurodégénératives. Dans cette étude, publiée dans la revue Brain, les chercheurs ont restauré, par thérapie génique (La thérapie génique est une stratégie thérapeutique qui consiste à faire pénétrer des gènes dans les cellules ou...), une enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et d'accélérer jusqu'à des millions de fois...) de régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) du métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques qui se déroulent de manière ininterrompue dans la cellule ou l'organisme vivant. C'est un processus ordonné, qui fait intervenir des...) du cholestérol (Le cholestérol est un lipide de la famille des stérols qui joue un rôle central dans de nombreux processus biochimiques. Le cholestérol tire...) et ont mis en évidence les propriétés neuroprotectrices de cette enzyme dans un modèle murin de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) de Huntington.


Figure: La protéine CYP46A1 est administrée en intracérébral à l'aide d'un "cheval (Le cheval (Equus ferus caballus ou equus caballus) est un grand mammifère herbivore et ongulé appartenant à l'une des sept espèces de la famille des équidés. Il a évolué au cours des...) de Troie", un virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise les constituants pour se multiplier. Les virus existent sous une forme extracellulaire ou intracellulaire. Sous la forme...). En régulant le métabolisme du cholestérol, CYP46A1 permet de restaurer de nombreuses dysfonctions neuronales induites par la Huntingtine mutée. Ainsi, CYP46A1 régule (Les régules sont des alliages d'étain ou de plomb et d'antimoine.) la transmission du signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe sous forme d'objets ayant des formes particulières. Les signaux lumineux sont employés depuis la nuit des temps par les...) entre les neurones, l'expression de nombreux gènes, et dégrade la protéine Huntingtine mutée, qui est toxique pour les neurones. Dans l'ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une...), la restauration de ces mécanismes est à l'origine de la neuroprotection et des améliorations comportementales chez la souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de...) MH.
© Radhia Kacher, Sandrine Betuing & Jacelyne Caboche

Le cholestérol est un composant fondamental pour le bon fonctionnement des différents types cellulaires du cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du corps, dont la motricité...). Ce lipide est important au moment du développement embryonnaire et tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) au long de la vie (La vie est le nom donné :) post-natale et adulte puisqu'il est un élément de base des membranes cellulaires. En structurant celles-ci, il permet aux neurones de communiquer entre eux et d'assurer leurs fonctions, notamment pour des processus essentiels tels l'apprentissage (L’apprentissage est l'acquisition de savoir-faire, c'est-à-dire le processus d’acquisition de pratiques, de connaissances, compétences, d'attitudes ou de...) et la mémoire (D'une manière générale, la mémoire est le stockage de l'information. C'est aussi le souvenir d'une information.). Contrairement aux organes périphériques qui peuvent utiliser le cholestérol alimentaire et celui produit par le foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans l'hypocondre droit, la loge sous-phrénique droite, la partie supérieure du creux épigastrique puis atteint l'hyponcondre...), le cerveau doit synthétiser son propre cholestérol, car ce lipide ne peut pas passer (Le genre Passer a été créé par le zoologiste français Mathurin Jacques Brisson (1723-1806) en 1760.) la barrière hémato-encéphalique. Cette spécificité nécessite une régulation très fine du métabolisme du cholestérol au sein du cerveau; toute dérégulation de sa synthèse et/ou de sa dégradation provoque des dysfonctionnements cellulaires importants, pouvant conduire à des maladies neurodégénératives.

La Maladie de Huntington (MH) est une maladie génétique (Les maladies génétiques sont des maladies dues à une ou plusieurs anomalies sur un ou plusieurs chromosomes qui sont transmises à la descendance et qui...) héréditaire, conduisant à une neurodégénérescence progressive qui commence 15 ans avant les premiers symptômes. Les patients souffrent de troubles moteurs (Un moteur est un dispositif transformant une énergie non-mécanique (éolienne, chimique, électrique, thermique par exemple) en une énergie mécanique ou travail.[réf. nécessaire]) (chorée...), cognitifs et psychiatriques, cependant les seuls traitements actuellement disponibles n'ont pour cibles que les symptômes, sans guérir la maladie. La maladie est due à la mutation - des expansions anormales de "triplets CAG" - au niveau du gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN) fonctionnel....) codant la Huntingtine, ce qui conduit à de nombreuse dysfonctions neuronales.

Les chercheurs avaient précédemment montré que l'enzyme CYP46A1, qui dégrade le cholestérol en excès dans les neurones, est déficiente dans le cerveau des patients atteints de la MH, mais aussi dans des modèles murins de la MH. Sa restauration, par des approches de thérapie (Une thérapie est un ensemble de mesures appliquées par un thérapeute à une personne souffrant d'un problème de santé, dans le but de l'aider à guérir, de minimiser ou de soulager ses symptômes, ou...) génique, permet de rétablir le métabolisme du cholestérol, protège le cerveau de la neurodégénérescence, et rétablit des fonctions motrices normales chez un modèle murin de la MH.

Dans cette étude, les chercheurs ont élucidé les mécanismes précis qui président à cette neuroprotection. Ainsi, la restauration de CYP46A1 permet, dans un modèle murin de la MH, de réguler la transmission neuronale, l'expression de nombreux gènes importants pour la survie neuronale, ainsi que l'élimination de la protéine Huntingtine mutée agrégée, toxique pour les cellules. Ces résultats mettent donc en évidence de nouveaux mécanismes neuroprotecteurs de CYP46A1, associés à une régulation du cholestérol au sein du cerveau, avec une compensation de nombreuses dysfonctions cellulaires associées à l'évolution lente (La Lente est une rivière de la Toscane.) de la maladie.

Pour en savoir plus:

CYP46A1 gene therapy deciphers the role of brain cholesterol metabolism in Huntington's disease.
Kacher R, Lamazière A, Heck N, Kappes V, Mounier C, Despres G, Dembitskaya Y, Perrin E, Christaller W, Sasidharan NairS, Messent V, Cartier N, Vanhoutte P, Venance L, Saudou F, Néri C, Caboche J, Betuing S.

Brain, awz174, 9 July 2019, https://doi.org/10.1093/brain/awz174
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