Structure d'une enzyme clef de la réplication d'un virus pathogène humain

Publié par Isabelle le 30/11/2020 à 13:00
Source: CEA IRIG

Certains virus à ARN comprennent plusieurs agents pathogènes humains potentiellement mortels contre lesquels il n'existe aucun traitement. Les travaux de biologie structurale réalisés par des chercheurs de l'Irig sur l'ARN polymérase de l'un d'eux permettent de mettre en évidence des changements de conformation (En chimie, la conformation d'une molécule est l'arrangement spatial des atomes qui la composent....) nécessaires à la formation d'un ARN double-brin. Cette étude fournit une base solide pour la conception future d'inhibiteurs ciblant l'ARN polymérase.

Les Bunyavirus sont des virus à ARN simple brin de polarité négative segmenté (sNSV) comprenant plusieurs agents pathogènes humains potentiellement mortels contre lesquels il n'existe actuellement aucun traitement (virus La Crosse, virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise...) Hantaan, virus Crimée Congo, virus Lassa). La réplication et la transcription de leur génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une...) constituent des réactions essentielles au cycle viral et sont catalysées par une enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant...) virale clef (Au sens propre, la clef ou clé (les deux orthographes sont correctes) est un dispositif amovible...): l'ARN polymérase ARN-dépendante. Bien que le mécanisme global d'initiation de la transcription soit probablement conservé entre les sNSV, plusieurs éléments suggèrent une certaine divergence entre les familles virales. Pour comprendre les mécanismes détaillés de la réplication et de la transcription, les structures de la polymérase complète capturées à différentes étapes de ces processus sont essentielles.

Des chercheurs de l'Irig, en collaboration avec le groupe du Dr Cusack de l'EMBL Grenoble, décrivent ici la structure de l'ARN-polymérase complète du virus La Crosse obtenue par cryo-microscopie électronique à 3 Å de résolution, grâce à des données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent...) collectées sur les cryo-microscopes Glacios de l'IBS et Krios de l'ESRF. Cette structure révèle la position et l'organisation (Une organisation est) de la partie C-terminale de l'ARN-polymérase qui comprend notamment le domaine de liaison de l'ARN coiffé nécessaire à l'initiation de la transcription. Deux états ont pu être visualisés, la pré-initiation et l'élongation. Ceci a notamment permis de mettre en évidence des changements de conformation nécessaires à la formation d'un ARN double-brin comprenant 10 paires de bases dans la cavité du site actif lors de l'élongation.


Structure tridimensionnelle de l'ARN polymérase du virus La Crosse.

Les détails structuraux et la dynamique (Le mot dynamique est souvent employé désigner ou qualifier ce qui est relatif au mouvement. Il...) des éléments fonctionnels identifiés fournissent un aperçu mécanistique de la transcription des bunyavirus permettant de comprendre le fonctionnement de cette enzyme. Ces travaux fournissent une base solide pour la conception future d'inhibiteurs ciblant l'ARN-polymérase.

Virus à ARN simple brin de polarité négative segmenté (sNSV): virus possédant un génome divisé en plusieurs segments. Contrairement au génome humain qui est constitué d'ADN double brin, les segments du génome de ces virus sont constitués d'ARN simples brins. Ces ARN ont une polarité négative ce qui signifie qu'ils pourront être utilisés directement comme matrices par l'ARN polymérase pour la synthèse d'ARN messagers de polarité positive lors de la transcription.

L'encéphalite de La Crosse est une maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal...) virale transmise à l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo...) par la piqûre d'un moustique. Bien que de nombreuses personnes infectées ne présentent aucun symptôme (Un symptôme représente une des manifestations subjectives d'une maladie ou d'un processus...) apparent, certaines développent une maladie neuro-invasive grave. Les maladies graves impliquent souvent une encéphalite et peuvent inclure des crises d'épilepsie, un coma (Le terme « coma » signifie « sommeil profond » en grec...) et une paralysie (La paralysie ou plégie est une perte de motricité par diminution ou perte de la...). La maladie grave se manifeste le plus souvent chez les enfants de moins de 16 ans.

Références:
Arragain B, Effantin G, Gerlach P, Reguera J, Schoehn G, Cusack S and Malet H
Pre-initiation and elongation structures of full-length La Crosse virus polymerase reveal functionally important conformational change.
Nature Communications, 2020.
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