Thérapies antitumorales et médecine régénérative

Publié par Isabelle le 18/09/2022 à 13:00
Source: CNRS INSB
Les changements de l'identité et de la plasticité cellulaire jouent un rôle majeur au cours de la reprogrammation cellulaire vers l'état pluripotent. En parallèle, ces modifications émergent également comme des régulateurs importants de différentes étapes de la transformation oncogénique. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires associés constitue donc un enjeu crucial, à la fois pour la médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la...) régénérative mais aussi pour la biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant....) du cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement...). Pourtant, les séquences d'évènements qui coordonnent ces changements d'identité et de plasticité n'ont jamais été disséquées de manière comparative dans des cellules en cours de reprogrammation et de transformation. Une nouvelle étude publiée dans la revue Nature Cell Biology contribue à lever le voile sur ces interrogations.


Trajectoire de cellules en cours de reprogrammation ou de transformation oncogénique. Le graphe (Le mot graphe possède plusieurs significations. Il est notamment employé :) présente des données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent...) transcriptomiques à l'échelle de la cellule unique de cellules somatiques (fibroblastes embryonnaires) induites à reprogrammer en cellules iPS (Ips est un genre d'insectes de l'ordre des coléoptères, et de la sous-famille des...) (par l'expression exogène des facteurs de transcription Oct4, Sox2, Klf4 et c-Myc) ou à devenir cancéreuses par l'expression de c-Myc et d'une forme oncogénique de K-Ras (K-RasG12D). Les trajectoires reconstruites sont présentées sous forme de ligne rouge (La couleur rouge répond à différentes définitions, selon le système chromatique dont on fait...) pour la reprogrammation et bleue pour la transformation. Elles intersectent avant de bifurquer, indiquant un programme commun. Chaque point (Graphie) correspond au transcriptome d'une cellule unique. La couleur (La couleur est la perception subjective qu'a l'œil d'une ou plusieurs fréquences d'ondes...) des points correspond à des clusters de cellules présentant des similitudes transcriptomiques.
© Fabrice Lavial

Dans cette étude, les scientifiques ont comparé, à l'échelle de la cellule unique, les trajectoires de cellules qui commencent à se reprogrammer pour devenir des cellules souches pluripotentes induites (iPS) et celles de cellules qui commencent à se transformer pour devenir cancéreuses. On sait depuis plusieurs années que les processus de reprogrammation et de transformation oncogénique présentent un certain degré (Le mot degré a plusieurs significations, il est notamment employé dans les domaines...) d'analogie puisqu'ils sont tous deux stochastiques et limités par des barrières telles que la mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si...) cellulaire et la senescence. Cependant, l'approche comparative menée par les chercheurs, combinée à des analyses bio-informatiques des modifications du transcriptome et de l'épigénome, a permis de révéler l'existence d'un programme moléculaire intrinsèque commun à ces deux "destins" cellulaires.

De plus, en s'attardant sur les étapes précoces des deux processus, les scientifiques ont démontré que la plasticité et l'identité cellulaire sont contrôlées par des réseaux moléculaires au moins partiellement indépendants. En effet, l'utilisation d'une nouvelle combinaison (Une combinaison peut être :) de marqueurs (Bcl11b et Thy1) a permis la capture (Une capture, dans le domaine de l'astronautique, est un processus par lequel un objet céleste, qui...) d'états cellulaires intermédiaires qui émergent très précocement au cours des deux processus. La caractérisation fonctionnelle (En mathématiques, le terme fonctionnelle se réfère à certaines fonctions....) et multi-omique de ces états a permis de montrer qu'ils avaient déjà acquis un certain degré de plasticité cellulaire alors que leur identité restait inchangée. Au niveau moléculaire, cette approche a ainsi conduit à l'identification d'un axe de régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se...), centré sur le facteur de transcription Atoh8, qui bloque l'acquisition (En général l'acquisition est l'action qui consiste à obtenir une information ou à acquérir un...) de plasticité cellulaire et donc la reprogrammation et la transformation. Ici aussi, les auteurs ont montré que cet axe c-Myc/Atoh8/Sfrp1 contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de...) spécifiquement la plasticité des cellules sans impacter leur identité.

Cette étude permet donc de mieux appréhender le contrôle de l'identité et de la plasticité cellulaire dans un contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le...) de régénération ou de développement cancéreux. Conceptuellement, elle ouvre également la voie à différentes approches. Les chercheurs de cette étude s'intéressent désormais au design (Le design (la stylique en français) est un domaine visant à la création d'objets,...) de stratégies de régénération qui seraient non tumorigéniques dans le cadre d'applications en médecine régénérative. De plus, ces travaux indiquent la possibilité de développer des stratégies anti-tumorales qui cibleraient spécifiquement et exclusivement la plasticité cellulaire.

Pour en savoir plus:
Comparative roadmaps of reprogramming and oncogenic transformation identify Bcl11b and Atoh8 as broad regulators of cellular plasticity
Huyghe, G. Furlan, J. Schroeder, E. Cascales, A. Trajkova, M. Ruel, F. Stüder, M. Larcombe, Y. Bo Yang Sun (Sun Microsystems (NASDAQ : SUNW) est un constructeur d'ordinateurs et un éditeur de...), F. Mugnier, L. De Matteo, A. Baygin, J. Wang, Y. Yu, N. Rama, B. Gibert, J. Kielbassa, L. Tonon, P. Wajda, N. Gadot, M. Brevet, M. Siouda, P. Mulligan, R. Dante (DANTE (Delivery of Advanced Network Technology to Europe) est une organisation à but non...), P. Liu (Liu (chinois : 柳宿, pinyin : liǔ xiù) est une loge lunaire de...), H. Gronemeyer, M. Mendoza-Parra, J. M. Polo & F. Lavial.
Nature Cell Biology, 8 septembre 2022. doi:10.1038/s41556-022-00986-w

Laboratoire
Centre de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue...) en cancérologie (L'oncologie ou carcinologie ou cancérologie est la spécialité médicale...) de Lyon - (Inserm/CNRS/Université Lyon1). Centre Léon Bérard. 28 rue (La rue est un espace de circulation dans la ville qui dessert les logements et les lieux...) Laennec. 69008 Lyon.

Contact:
Fabrice Lavial - Chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la...) Inserm - fabrice.lavial@lyon.unicancer.fr
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