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L'équipe du professeur Parker a étudié la protéine TDP-43 (TAR DNA-binding protein) puisque les formes mutées de cette protéine sont liées à la SLA. Mais aussi parce que plusieurs maladies neurodégénératives, dont la démence, la maladie d'Alzheimer et la maladie de Huntington, sont associées avec des amas inappropriés de cette protéine au niveau des neurones. On connaît très peu de choses quant au rôle de TDP-43 dans la SLA et les autres maladies, mais l'équipe d'Alex Parker a contribué à résoudre ce mystère.
"Nous voulons savoir pourquoi la protéine TDP-43 mutée mène à la SLA, mais aussi comment la protéine dans son état normal se manifeste dans ces autres maladies", explique le chercheur.
L'équipe de recherche a étudié cette question avec l'aide de C. elegans, un ver de un millimètre de long qui a été génétiquement modifié pour exprimer TDP-43 dans ses neurones moteurs. Ce qu'ils ont observé est surprenant: C. elegans a sa propre version de TDP-43, appelée TDP-1, qui est activée excessivement par la présence de la protéine mutée TDP-43. Dans les circonstances normales, TDP-1 joue un rôle important dans le maintien de la santé cellulaire. Elle s'active en réponse au stress cellulaire et s'éteint lorsqu'elle a fini son travail de soulagement de ce stress, ce qui permet aux cellules affectées de reprendre leur fonctionnement normal.
Or, la présence anormale de protéines comme TDP-43 a pour effet non seulement d'activer TDP-1 mais aussi de prolonger son action de façon excessive. Ainsi, l'effet typiquement bénéfique de cette protéine devient toxique pour les cellules neuronales, menant à leur mort ou à une perte de capacité importante. Vient ensuite une perte progressive et irréversible du fonctionnement neuronal. "Pour les patients atteint de la SLA, ceci mène ultimement à la paralysie et au décès" explique Alex Parker.
Cette découverte suggère que l'activation inappropriée de la protéine TDP-43 "normale" peut induire la SLA et d'autres maladies et que les stratégies thérapeutiques visant à limiter son expression pourraient être bénéfiques pour les patients. "Évidemment, nous devons valider la présence de ce mécanisme chez les patients. Cependant, en se basant sur cette hypothèse, nous avons déjà identifié un certain nombre de médicaments qui éliminent cette toxicité dans nos vers, alors je suis très optimiste que nous sommes sur la bonne piste" note le professeur Parker.