Les voies de transport intracellulaire: de nouvelles applications ?
Publié par Adrien le 28/10/2019 à 08:00
Source: CNRS INSB
L'activité des cellules requiert la fabrication et le transport de protéines vers différents compartiments. Ces protéines sont parfois la cause de maladies ou la porte d'entrée de certains pathogènes. Grâce à un système permettant de suivre le transport (Le transport est le fait de porter quelque chose, ou quelqu'un, d'un lieu à un autre, le plus souvent en utilisant des véhicules et des voies de communications (la route, le canal ..). Par...) de ces protéines, des collections de composés chimiques ont été criblées pour identifier des molécules perturbant ce transport. Cette approche a été appliquée à l'infection par le VIH. Ces travaux ont été publiés dans Science Advances.


© Gaëlle Boncompain, Floriane Herit, Anne Brelot, Florence Niedergang & Franck PerezFigure: Différentes voies de transport existent dans les cellules et il est possible de perturber le transport d'une classe de protéines sans perturber le transport d'autres classes (Schéma de gauche). Nous avons cherché à inhiber le transport de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En...) CCR5 qui permet l'entrée dans les cellules du VIH, l'agent du SIDA. Des composés chimiques comme la molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui représente la plus petite...) #13 réduisent fortement le transport de CCR5 (en rouge (La couleur rouge répond à différentes définitions, selon le système chromatique dont on fait usage.), Figure en haut à droite) dans un système modèle (cellules HeLa). Cette molécule ainsi que d'autres identifiées dans cette étude réduisent fortement l'infection de macrophages humains par le VIH (histogramme en bas à droite).

Pour contrôler leur activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) et assurer leurs fonctions, nos cellules ont besoin (Les besoins se situent au niveau de l'interaction entre l'individu et l'environnement. Il est souvent fait un classement des besoins humains en trois grandes catégories : les besoins primaires, les...) en permanence de fabriquer des nouvelles protéines qui sont transportées de façon très précise vers les compartiments cellulaires où elles sont actives, comme les lysosomes ou la membrane plasmique. Les échanges que les cellules entretiennent avec l'environnement (L'environnement est tout ce qui nous entoure. C'est l'ensemble des éléments naturels et artificiels au sein duquel se déroule la vie humaine. Avec les enjeux écologiques actuels, le terme environnement tend actuellement à prendre...) (capture de nutriments, émission de signaux ou interactions avec d'autres cellules par exemple) dépendent de voies de transport intracellulaire efficaces et contrôlées. Le rôle fondamental de ces voies fait que leur dysfonctionnement est souvent associé au développement de pathologies (problèmes d'inflammation (Une inflammation est une réaction de défense immunitaire stéréotypée du corps à une agression : infection, brûlure,...), de métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques qui se déroulent de manière ininterrompue...), de développement ou cancers). En outre, certaines de ces protéines sont utilisées comme point (Graphie) d'entrée par des pathogènes, comme des bactéries (Les bactéries (Bacteria) sont des organismes vivants unicellulaires procaryotes, caractérisées par une absence de noyau et d'organites. La plupart des bactéries possèdent une...) ou des virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise les constituants pour se multiplier. Les virus existent sous une forme extracellulaire ou intracellulaire. Sous la forme intracellulaire (à...). Trouver un moyen de contrôler ou de perturber spécifiquement le transport de ces protéines représente donc un enjeu thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) important.

Pendant de nombreuses années, le modèle le plus utilisé pour décrire ces voies de transport postulait que la sécrétion - le transport des protéines vers la membrane plasmique - se faisait par défaut. Il semblait donc peu probable de perturber le transport d'une protéine sans perturber la sécrétion dans son ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une multitude qui peut être comprise comme un tout », comme...). Aujourd'hui, il est bien établi que de nombreuses voies de transport existent et il est donc envisageable de perturber sélectivement le transport d'une protéine mise en jeu dans le développement d'une pathologie (La pathologie, terme provenant du Grec ancien, est littéralement le discours, la rationalité (λογία logos) sur la souffrance...).

Afin de suivre spécifiquement le transport de certaines protéines dans des cellules gardées en culture (La définition que donne l'UNESCO de la culture est la suivante [1] :), les chercheurs ont développé un système d'analyse quantitatif du trafic intracellulaire nommé système RUSH. Ce système a été utilisé pour cribler à haut débit (Le terme de haut débit (ou large bande par traduction littérale de l'expression anglosaxonne broadband) fait référence à des capacités d'accès à internet...) de larges collections de composés chimiques (chimiothèques) par imagerie (L’imagerie consiste d'abord en la fabrication et le commerce des images physiques qui représentent des êtres ou des choses. La fabrication se faisait jadis soit à la main, soit par impression...) cellulaire automatisée. Ces techniques de criblage utilisent des robots de pipetage et des systèmes d'imagerie cellulaire automatisés, couplés à des algorithmes d'analyse d'images et des méthodes d'analyse de grands jeux de données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un événement, etc.).

Le système RUSH a ainsi été utilisé pour découvrir des inhibiteurs spécifiques du transport de protéines impliquées dans le développement de pathologies humaines et notamment la protéine CCR5, corécepteur du virus VIH, l'agent du SIDA.

Des petites molécules inhibant le transport de la protéine CCR5 à la surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a plusieurs acceptions, parfois objet géométrique, parfois frontière physique, et est souvent abusivement confondu avec sa mesure, sa...) des cellules ont été identifiées. Ces molécules ont été caractérisées, leur mode d'action analysé et leurs effets sur l'infection par le VIH étudié in vitro. Leur spécificité d'action a ainsi été confirmée et le mode d'action de certaines d'entre elles élucidé. Surtout, il a été mis en évidence que des cellules primaires humaines, cibles de l'infection par le VIH (des macrophages) sont partiellement protégées de l'infection par le VIH grâce à ces molécules.

Cette étude, démontrant la possibilité de réguler spécifiquement certaines voies de transport intracellulaire, ouvre des nouvelles pistes de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique désigne...) thérapeutique basées sur la biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de l'histoire...) cellulaire et pourrait permettre d'explorer de nouveaux moyens de lutter contre de nombreuses pathologies.

Pour en savoir plus:

Targeting CCR5 trafficking to inhibit HIV-1 infection
Boncompain G, Herit F, Tessier S, Lescure A, Del Nery E, Gestraud P, Staropoli I, Fukata Y, Fukata M, Brelot A, Niedergang F, Perez F.
Science Advances, 16 Octobre 2019. DOI: 10.1126/sciadv.aax0821

Transport de CCR5 23.10.2019 Le transport de CCR5 fluorescent a été synchronisé grâce au système RUSH développé par le laboratoire. Ceci permet de suivre et quantifier le transport de CCR5 vers la surface cellulaire en temps réel par microscopie (La microscopie est l'observation d'un échantillon (placé dans une préparation microscopique plane de faible épaisseur) à travers le microscope. La microscopie permet de rendre visible des éléments invisibles à...) confocale. (Film de droite). Ce transport est fortement réduit lorsque les cellules sont traitées par la molécule #13 (Film de gauche).
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