Elle est parmi les plus intéressantes du point de vue historique et artistique, représentant in primis, un bel exemple d'architecture paléochrétienne.
La basilique fut construite proche des catacombes de San Gennaro (it) au V siècle, probablement suite à la réunion des deux sites funéraires préexistants, d'époques différentes: l'un du II siècle contenant la dépouille de San Agrippino (it) (le premier saint de la cité), et l'autre du IV siècle, qui accueillit celle de San Gennaro, au moins jusqu'à sa translation en 817-832. Dans les années 870, la basilique restructurée partage le site avec la fondation d'un monastère dédié aux saints Gennaro et Agrippino. Au XV siècle, sous l'autorité du cardinal Oliviero Carafa (it)le précédant monastère est remplacé par la construction d'un hôpital pour les pestiférés. En 1669, le vice-roi Pedro Antonio de Aragón (es) transforme l'hôpital en hospice pour les pauvres.
Au cours du XVII siècle, la basilique est décorée d'éléments de style baroque. En 1892, sa voûte est substituée par une charpente de bois. Une rénovation importante est effectuée entre 1927 et 1932 qui annula la stratification séculaire restituant à l'édifice sa structure originale. L'ensemble témoigne de styles et formes architectoniques assez divers: par exemple, l'intérieur s'inspire du gothique tardif et présente une abside semi-circulaire paléochrétienne, soutenue par deux colonnes corinthiennes. Ses arcades constituent aussi un rare exemple d'architecture catalane.
Depuis quelques années, les œuvres d'art - comme le ciborium du Quattrocento - qui étaient conservées dans la basilique, ont été transférées au Museo civico di Castel Nuovo (it), pour raison de sécurité.
Fermée pendant plus de 40 ans, la basilique est restaurée et réouverte au public le 21 décembre 2008.