Masolino débuta son travail en 1424 mais rejoignit Budapest pendant trois ans, où il fut peintre à la cour. À son retour en 1427, il collabora avec son ami Masaccio au cycle des peintures. Nouvel arrêt en 1428. Tous deux partirent à Rome pour une commande du pape mais Masaccio y mourut mystérieusement.
En 1434, Felice Brancacci fut banni de Florence. Un panneau du XIII siècle, la Madonna del Popolo, fut déplacé à l'intérieur de la chapelle Brancacci. On n'hésita pas à détruire une des fresques qui se situait en dessous de la fenêtre pour pouvoir l'installer à sa place. La chapelle qui était dédiée à saint Pierre, le fut désormais à la Madonna del Popolo.
Filippino Lippi finit le cycle entre 1480 et 1485.
Le lieu reste célèbre grâce aux innovations du jeune Masaccio qui n'hésita pas à représenter la laideur sur le visage d'Ève chassée du Paradis en compagnie d'Adam (le tableau, censuré ensuite par ajout de branches d'oliviers cachant la nudité d'Adam et celle d'Ève fut restauré entre 1984 et 1988 et retrouva son allure originelle), remarquable surtout par le brio de son clair-obscur et par l'application des lois de la perspective découvertes par Brunelleschi.