L’invention du cyclotron a pour origine un schéma sur un bout de papier. Alors qu’il était assis un soir à la bibliothèque, Lawrence jeta un œil sur un article et fut intrigué par un de ses diagrammes. L’idée consistait à produire des particules de très haute énergie, nécessaires à la désintégration atomique, grâce à une succession de très petites « poussées ». Lawrence annonça à ses collègues qu’il avait trouvé une méthode pour produire des particules de très haute énergie sans utiliser une très forte tension électrique.
Le premier modèle de cyclotron de Lawrence, fait de fils et de cire à cacheter, a coûté probablement 25 USD en tout. Et il fonctionne. Quand Lawrence applique une tension de 2 000 volts à son cyclotron de fortune, il obtient des projectiles tournant de 80 000 eV. Lawrence met au point des modèles toujours plus grands au service des expériences en physique des hautes énergies. Autour du cyclotron, Lawrence construit le Radiation Laboratory, qui va devenir un des laboratoires les plus avancés de la recherche en physique.
« Sans aucun doute, la plus grande réussite de Lawrence a été d’inventer le cyclotron, dit York. Le cyclotron a eu un impact important sur les avancées scientifiques qui l’ont suivi. »
En 1936, Lawrence devient directeur du Radiation Laboratory et le reste jusqu’à sa mort. En 1937, il est lauréat de la médaille Hughes. En novembre 1939, il reçoit le prix Nobel de physique « pour l'invention et le développement du cyclotron et pour les résultats obtenus, particulièrement les éléments radioactifs artificiels ».
Durant la Seconde Guerre mondiale, Lawrence participe avec ardeur aux recherches américaines sur la possibilité de réaliser une arme basée sur la fission nucléaire. Son Radiation Laboratory devient un des principaux centres de recherches sur ce sujet, et c’est Lawrence qui introduit Julius Robert Oppenheimer dans ce qui va devenir le Projet Manhattan. Très tôt favorable à la méthode de séparation électromagnétique pour enrichir l’uranium, Lawrence fabrique ses « calutrons » (un type spécial de spectromètre de masse) pour l'importante usine de séparation de Oak Ridge, dans le Tennessee.
Après la guerre, Lawrence mène une vaste campagne afin que le gouvernement subventionne de grands programmes scientifiques. Il est considéré comme un des pionniers de l’ère de la « Big Science » qui fait appel à de grands instruments et à de lourds investissements.
En juillet 1958, le président américain Dwight David Eisenhower envoie Lawrence à Genève pour qu’il négocie la suspension des essais nucléaires avec l’URSS. Lawrence tombe malade alors qu’il est à Genève et doit retourner à Berkeley. Il meurt un mois plus tard à Palo Alto en Californie.
23 jours après sa mort, les « Regents » de l’Université de Californie décident de renommer le Radiation Laboratory du nom de Lawrence.
