L'un des points forts de la théorie neutraliste est qu'elle englobe la théorie synthétique de l'évolution. De plus, elle permet d'expliquer un certain nombre de phénomènes observés.
Mais les calculs ayant permis de développer les modèles mathématiques sur lesquels reposent cette théorie présentent un point faible majeur: ils reposent sur des hypothèses fortes dont certaines ne sont que partiellement valides. La théorie neutraliste suppose notamment que:
- le taux de mutation est constant dans le temps;
- la taille des populations est constante dans le temps;
- l'état d'équilibre mutation-dérive est vérifié: le nombre d'allèles perdus par dérive génétique est égal au nombre d'allèles nouveaux produits par mutation.
On sait maintenant que le taux de mutation n'est pas constant dans le temps. Sous certaines conditions de stress, par exemple, ce taux s'accroit, vraisemblablement sous l'influence des HSP.
On sait aussi que la taille des populations est rarement constante, particulièrement lors de bouleversements écologiques, c'est-à-dire lors périodes d'extinctions massives ou de radiation évolutive.
On sait enfin que l'état d'équilibre mutation-dérive est rarement respecté.