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Plus de 200 protéines participent à la réparation des cassures dans les brins d'ADN. Les chercheurs ont démontré de quelle façon la protéine RNF138 entre en jeu pour corriger certaines réparations imparfaites.
La grande majorité des bris d'ADN résultent de phénomènes qui surviennent à l'intérieur de la cellule, rappelle Jean-Yves Masson. "Les réactions qui se déroulent dans les mitochondries produisent des radicaux libres qui attaquent les bases azotées formant l'ADN. Il s'ensuit différents types de cassures de la molécule d'ADN. Lorsqu'elles se produisent dans une section d'ADN qui code pour une protéine, soit environ 1,5% du génome, une mutation peut en résulter."
L'un des mécanismes de réparation de l'ADN, appelé jonction d'extrémités non homologues, entre rapidement en action pour réparer les cassures, mais il présente toutefois une lacune: il ne restaure pas toujours intégralement la séquence originale d'ADN et les mutations ainsi produites peuvent avoir des répercussions néfastes sur la santé. De plus, la protéine Ku80, qui participe à ce type de réparation, peut demeurer solidement ancrée à l'ADN, bloquant ainsi toute possibilité de correction subséquente par un deuxième mécanisme, la recombinaison homologue, qui répare fidèlement l'ADN. "Il devait pourtant exister une façon de retirer ce "cadenas" pour que l'ADN soit correctement réparé avant qu'il y ait division cellulaire", souligne le professeur Masson. Les travaux menés par l'équipe québéco-albertaine ont résolu l'énigme. "Nous avons découvert qu'une protéine, la RNF138, dégrade la Ku80, ce qui permet le désassemblage de la réparation non homologue et l'entrée en jeu de protéines assurant une réparation fidèle de l'ADN", explique le chercheur.
Pour l'instant, l'intérêt de cette découverte est essentiellement fondamental, reconnaît Jean-Yves Masson. "Cette avancée s'inscrit dans la lignée des travaux sur la biologie des enzymes de réparation de l'ADN, qui accroissent notre compréhension des mécanismes protégeant notre génome. Dans quelques années par contre, quelqu'un pourrait s'inspirer de nos travaux pour mettre au point un nouveau traitement contre le cancer. Par exemple, si on découvrait un inhibiteur de la RNF138 et qu'on le faisait pénétrer à l'intérieur de cellules cancéreuses, leur ADN ne pourrait pas être correctement réparé, ce qui pourrait conduire à leur instabilité et à leur mort. On ne peut jamais prédire à quoi pourra un jour servir une découverte fondamentale. Par exemple, un système de défense, appelé CRISPR/Cas, découvert il y a une trentaine d'années chez les bactéries et les phages, permet maintenant de changer des séquences d'ADN de façon ciblée dans le génome humain."
L'article paru dans Nature Cell Biology est signé par Ismail Hassan Ismail, Hilmar Strickfaden, Darin McDonald, Zhizhong Xu et Michael Hendzel, de l'Université de l'Alberta, et par Jean-Philippe Gagné, Marie-Michelle Genois, Guy Poirier et Jean-Yves Masson, de la Faculté de médecine de l'Université Laval et du Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval.