Les agrégats de la protéine impliquée dans la maladie de Parkinson à l'échelle atomique

Publié par Isabelle le 12/12/2019 à 14:00
Source: CNRS INSB

© Luc Bousset
L'agrégation de la protéine alpha-synucléine est intimement liée à la maladie de Parkinson. Nous ne savons que très imparfaitement comment ces agrégats délétères se forment et quelles sont leurs propriétés de surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a plusieurs acceptions, parfois objet géométrique, parfois frontière physique, et est...). La structure à l'échelle atomique de ces agrégats vient d'être obtenue en combinant des techniques de biochimie (La biochimie est la discipline scientifique qui étudie les réactions chimiques ayant lieu au sein des cellules.) et de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de l'histoire...) structurale. Les résultats sont publiés dans la revue eLife.

L'alpha-synucléine est une petite protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par...) qui, lorsqu'elle s'agrège, est responsable de maladies neurodégénératives appelées synucléinopathies dont la maladie de Parkinson (La maladie de Parkinson est une maladie neurologique chronique affectant le système nerveux central responsable de troubles essentiellement moteurs d'évolution progressive.) est la principale représentante. L'élucidation de la structure, à l'échelle atomique, de l'empilement des molécules d'alpha-synucléine qui composent les agrégats présents dans le cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de...) des malades est une étape clé pour concevoir de nouvelles molécules (ligands) ciblant ces agrégats. La fixation de ces ligands le long ou aux extrémités de ces empilements permettrait alors de modifier leurs propriétés de surface ou leurs capacités d'élongations et ainsi interférer avec les processus pathologiques.

Dans le cadre d'une collaboration internationale, les chercheurs viennent de déterminer la structure à l'échelle atomique l'un des assemblages fibrillaires d'alpha-synucléine, qui entraînent, lors de leur injection (Le mot injection peut avoir plusieurs significations :) à des rongeurs, l'apparition des caractéristiques de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) de Parkinson. Ce résultat a été obtenu en combinant des techniques de biochimie à des techniques de biologie structurale (dont les inventeurs ont été distingués par des Prix Nobel en 1991, 2002 et 2017) i.e la résonance magnétique nucléaire (La résonance magnétique nucléaire (RMN), aussi dénommée par son application la plus connue l'imagerie par résonance magnétique (IRM), est une technique d’analyse...) du solide et la cryo-microscopie électronique appliquées aux protéines.

Ce travail apportera une meilleure compréhension de la formation des agrégats et permettra le développement de ligands ciblant les fibres d'alpha-synucléine. Ces nouvelles molécules auront pour but de discriminer les agrégats pathogènes de la forme normale ( Forme normale (bases de données relationnelles) Forme normale (lambda-calcul) En calcul des propositions: formes normales conjonctives et formes normales disjonctives En...) de la protéine, ou d'empêcher la croissance des agrégats en se fixant à leurs extrémités. Cette étude collaborative pluridisciplinaire ayant permis la description à l'échelle nanoscopique de l'assemblage des agrégats d'alpha-synucléine pourrait ouvrir de nouvelles perspectives dans le domaine de la maladie de Parkinson.


Empilement fibrillaire de la protéine alpha-synucléine observé au microscope électronique. La reconstruction tridimensionnelle de l'empilement à une résolution atomique vu de côté révèle que les fibres sont constituées de deux protofilaments (bleu et vert) qui s'enroulent l'un autour (Autour est le nom que la nomenclature aviaire en langue française (mise à jour) donne à 31 espèces d'oiseaux qui, soit appartiennent au genre Accipiter, soit constituent les 5 genres Erythrotriorchis, Kaupifalco,...) de l'autre. L'extrémité des fibres d'alpha-synucléine est montrée à droite. Elle révèle le repliement de deux molécules d'alpha-synucléine se faisant face dans les fibres et l'orientation (Au sens littéral, l'orientation désigne ou matérialise la direction de l'Orient (lever du soleil à l'équinoxe) et des points cardinaux (nord de la...) des chaines latérales des acides aminés. La structure montre que l'alpha synucléine adopte la même conformation (En chimie, la conformation d'une molécule est l'arrangement spatial des atomes qui la composent. Les molécules dans lesquelles les atomes sont liés chimiquement de la même façon, mais dans lesquelles l'arrangement spatial des atomes est...) dans les deux protofilaments constituants la fibre (Une fibre est une formation élémentaire, végétale ou animale, d'aspect filamenteux, se présentant généralement sous forme de faisceaux.) d'alpha-synucléine. Elle montre aussi que les deux protofilaments sont liés par deux paires d'interactions électrostatiques entre une lysine (K45) un acide (Un acide est un composé chimique généralement défini par ses réactions avec un autre type de composé chimique complémentaire, les bases.) glutamique (E57) se faisant face.
© Luc Bousset


Pour en savoir plus:
wo new polymorphic structures of human full-length alpha-synuclein fibrils solved by cryo-electron microscopy
Guerrero-Ferreira R, Taylor NMI, Arteni AA, Kumari P, Mona D, Ringler P, Britschgi M, Lauer ME,
Makky A, Verasdock J, Riek R, Melki R, Meier BH, Böckmann A, Bousset L, Stahlberg H.
eLife 9 Dec 2019 doi: 10.7554/eLife.48907

Contacts chercheurs:
- Luc Bousset - Chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de chercheur tant les domaines de recherche sont...) CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) au Laboratoire des maladies neurodégénératives (CNRS / Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) François Jacob (François Jacob, né le 17 juin 1920 à Nancy, est un chercheur en biologie français. En 1965, il est récompensé du prix Nobel de...) / CEA/ Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures). Aux...) Paris-Saclay) - luc.bousset at cnrs.fr
- Ronald Melki - Chercheur CNRS au Laboratoire des maladies neurodégénératives (CNRS / Institut François Jacob / CEA/ Université Paris-Saclay) - ronald.melki at cnrs.fr
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