Des apparences trompeuses - le rôle ambigu d'un microARN dans la tumorigenèse

Publié par Isabelle le 19/05/2022 à 13:00
Source: CNRS INSB

© Hervé Seitz
Les microARN ("miARN"), qui répriment des gènes spécifiques, pourraient être des suppresseurs de tumeur. Ce rôle semble bien établi pour le miARN miR-34a par la biologie moléculaire - mais il est contredit par des données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent...) in vivo chez la Souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant...) et l'Homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo...). Un article publié dans Nucleic Acids Research interroge ce paradoxe (Un paradoxe est une proposition qui contient ou semble contenir une contradiction logique, ou un...): il montre que miR-34a n'est en réalité pas un suppresseur de tumeur (Le terme tumeur (du latin tumere, enfler) désigne, en médecine, une augmentation de...), le problème d'assignation tenait à des biais d'analyse. L'article réconcilie donc biologie moléculaire (La biologie moléculaire (parfois abrégée bio mol ou BM) est une discipline...) et physiologie (La physiologie (du grec φύσις, phusis, la nature, et...), et fournit un cadre théorique et une méthode généralisables aux autres fonctions des miARN.

Les microARN (Les micro ARN (miRNA ou mi RNA) sont des ARN simple-brin longs d'environ 21 à 24...) ("miARN") répriment un grand nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre...) de gènes-cibles, et à ce titre, ils peuvent participer aux voies de signalisation, notamment en contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le...) pathologique. C'est ainsi que certains miARN sont considérés comme des suppresseurs de tumeur. Le plus étudié d'entre eux (miR-34a) attire l'attention des oncologistes moléculaires depuis 2007, et de très nombreuses études ont effectivement conclu qu'il réprimait la prolifération cellulaire, et que la mutation de son gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la...) était un moteur (Un moteur (du latin mōtor : « celui qui remue ») est un dispositif...) probable de la tumorigenèse.

Pourtant, certaines données in vivo semblent contredire cet apparent consensus: chez la Souris, la mutation du gène de miR-34a ne conduit à aucun défaut visible en matière (La matière est la substance qui compose tout corps ayant une réalité tangible. Ses...) de tumorigenèse ; chez l'Homme, l'administration de miR-34a synthétique à des patients atteints de tumeurs solides n'améliore pas leur état.

Les scientifiques ont donc décidé d'interroger cet apparent paradoxe. Leurs résultats montrent que miR-34a n'est pas un suppresseur de tumeur, en accord avec les études in vivo. La source de ce problème d'assignation tient à des erreurs d'analyse en biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant....) moléculaire et génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est...) humaine, clairement mises en évidence ici:

- On avait longtemps cru que des mutations de miR-34a étaient enrichies dans les cancers, mais les mutations de miR-34a occasionnellement observées dans des tumeurs sont indépendantes de l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) de miR-34a lui-même, puisque les mutations restreintes au gène miR-34a sont très rares dans les cellules tumorales. Il donc est probable que ces mutations occasionnelles soient dues à la proximité génomique (La génomique est une discipline de la biologie moderne. Elle étudie le fonctionnement...) du gène de miR-34a avec un authentique suppresseur de tumeur, dont la délétion affecte parfois miR-34a de manière fortuite.

- Le rôle apparent de miR-34a dans le contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de...) de la prolifération est dû à un artefact (Un artéfact ou artefact est un effet (lat. factum) artificiel (lat. ars, artis ). Le terme...) de sur-expression du miARN dans des systèmes expérimentaux simplifiés: les méthodes couramment employées pour mesurer l'activité prolifératrice du miARN impliquaient des sur-expressions de plusieurs centaines à milliers de fois, alors que des doses plus proches du niveau d'expression endogène du miARN ne déclenchent pas de défaut net de prolifération.

Outre leur intérêt en oncologie moléculaire, ces travaux illustrent un défaut fréquent dans l'analyse fonctionnelle (En mathématiques, le terme fonctionnelle se réfère à certaines fonctions....) des miARN, et fournissent un cadre théorique clair et une méthode facilement généralisable, pour résoudre les fréquents désaccords observés entre les analyses moléculaires et les caractérisations phénotypiques in vivo.


A - La comparaison de l'abondance de miR-34a entre une tumeur primaire et le tissu sain adjacent ne révèle pas de diminution de son abondance dans la tumeur (les miARN sont rangés selon l'axe des abscisses, et la colonne représentant miR-34a est agrandie sur la droite ; les 20 types de cancer analysés sont rangés selon l'axe des ordonnées).

B - Les méthodes les plus couramment employées pour évaluer la fonction cellulaire de miR-34a reposent sur une transfection de hautes concentrations (de plusieurs nanomolaires ou dizaines de nanomolaires) du miARN synthétique. Dans les cellules HCT-116 (où l'activité anti-prolifératrice de miR-34a est censément bien établie), ces transfections aboutissent à des sur-expressions de plusieurs centaines ou milliers de fois, au point (Graphie) de dépasser l'abondance du miARN le plus abondant (miR-21) de plusieurs ordres de grandeur.

© Hervé Seitz

Pour en savoir plus:
A rationalized definition of general tumor suppressor microRNAs excludes miR-34a.
Mockly S., Houbron É., Seitz H.
Nucleic Acids Research. 26 avril 2022 doi: 10.1093/nar/gkac277

Laboratoire:
Institut de génétique humaine (CNRS/Université de Montpellier) - 141 rue (La rue est un espace de circulation dans la ville qui dessert les logements et les lieux...) de la Cardonille. 34396 Montpellier.

Contact:
Hervé Seitz - Chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la...) CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand...) à l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est...) de génétique humaine - herve.seitz at igh.cnrs.fr
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