Pour que les coeurs battent
Publié par Isabelle le 30/10/2017 à 12:00
Source: CNRS-INSB
La maladie de Pompe est une affection génétique à l'issue souvent fatale qui entraine une faiblesse musculaire progressive. Gerlind Sulzenbacher et ses collaborateurs au laboratoire Architecture et fonction des macromolécules biologiques, ont déterminé la structure tridimensionnelle de l'enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et d'accélérer jusqu'à des...) ?-glucosidase acide (Un acide est un composé chimique généralement défini par ses réactions avec un autre type de composé chimique complémentaire, les bases.) (GAA), dont le dysfonctionnement est la cause de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.). Cette structure permet de comprendre l'effet d'une centaine de mutations affectant le fonctionnement de l'enzyme et offre un modèle atomique pour la conception de petites molécules, les chaperons pharmacologiques qui la stabilisent. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Communications le 24 octobre 2017, représentent une avancée majeure pour le traitement de cette maladie.


Figure: (A) Quand une protéine porte des mutations qui la déstabilisent ou empêchent son repliement, elle est éliminée par un système de contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) dans les cellules. (B) Les chaperons pharmacologiques stabilisent l'enzyme en lui permettant d'échapper à ce contrôle et de s'acheminer vers le lysosome ou elle peut dégrader le glycogène résiduel. (C) L'enzyme administrée par voie intraveineuse peut être également stabilisée par ces chaperons.
© Gerlind Sulzenbacher. Licence Creative Commons.

Toutes les cellules eucaryotes possèdent un organite qui sert de déchetterie cellulaire, le lysosome. Dans ce compartiment, les résidus de la cellule sont éliminés par l'intervention d'enzymes lysosomales. Il existe des maladies génétiques dans lesquelles l'une de ces enzymes est défaillante, ce qui entraine l'accumulation de déchets dans le lysosome avec pour conséquence son dysfonctionnement et la mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si on a pu parler de la mort dans un sens cosmique plus...) cellulaire des tissus et organes environnants. Bien que ces maladies génétiques soient rares, elles constituent un grave problème de santé publique (La santé publique peut être définie de diverses manières. On peut en effet la présenter comme « l'étude, d'une part, des déterminants...). Pour certaines de ces maladies, il existe des traitements qui consistent à administrer par voie intraveineuse l'enzyme de substitution fonctionnelle (En mathématiques, le terme fonctionnelle se réfère à certaines fonctions. Initialement, le terme désignait les fonctions qui en prennent d'autres en argument. Aujourd'hui, le terme a...) produite par génie génétique (Le génie génétique (ou ingénierie génétique) est un ensemble de techniques, faisant partie de la biologie moléculaire et ayant pour objet l’utilisation des connaissances acquises en...). C'est le cas de la maladie de Pompe (Une pompe est un dispositif permettant d'aspirer et de refouler un fluide.), due au dysfonctionnement de l'enzyme ?-glucosidase acide, GAA, dont le rôle est de transformer le glycogène résiduel en glucose (Le glucose est un aldohexose, principal représentant des oses (sucres). Par convention, il est symbolisé par Glc. Il est directement assimilable par l'organisme.). La maladie affecte principalement les tissus et les organes riches en glycogène, les muscles squelettiques, cardiaques et pulmonaires. La forme infantile de la maladie est responsable d'une mort précoce par troubles respiratoires et arrêt cardiaque.

La thérapie (Une thérapie est un ensemble de mesures appliquées par un thérapeute à une personne souffrant d'un problème de santé, dans le but de l'aider à...) par administration de l'enzyme recombinante, introduite en 2006, a représenté une avancée majeure pour la survie d'enfants condamnés, mais elle est lourde à supporter, extrêmement couteuse et entraîne des effets secondaires. En fait, l'enzyme GAA recombinante administrée par voie intraveineuse est très instable et rapidement dégradée ou éliminée par le système immunitaire (Le système immunitaire d'un organisme est un ensemble coordonné d'éléments de reconnaissance et de défense qui discrimine le « soi » du « non-soi ». Ce qui est...) avant de pouvoir atteindre sa cible, le lysosome. Depuis une dizaine d'années, un nouvel espoir thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) de "chaperon pharmacologique" tente de résoudre ces problèmes. Il s'appuie sur le fait que de petites molécules peuvent stabiliser l'enzyme soit pendant sa production dans la cellule (endogène), soit pendant son administration (exogène). A ce jour (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la période entre deux nuits, pendant laquelle les rayons du Soleil...), plusieurs molécules stabilisantes ont été testées en essai clinique (Un essai clinique est une étude scientifique réalisée en thérapeutique médicale humaine pour évaluer l'innocuité et l'efficacité d'une méthode diagnostique ou...) pour la maladie de Pompe, mais ces molécules ont le désavantage d'inhiber l'enzyme, en se liant (Un liant est un produit liquide qui agglomère des particules solides sous forme de poudre. Dans le domaine de la peinture, il permet au pigment d'une peinture de...) au même endroit que le site actif permettant la transformation du glycogène en glucose.

Il apparait donc que la connaissance de la structure tridimensionnelle de l'enzyme GAA est primordiale pour la conception rationnelle de nouveaux candidats médicaments ayant un rôle de chaperon. Les chercheurs ont réussi à déterminer la structure de l'enzyme GAA recombinante dans sa forme mature et en complexe avec plusieurs chaperons pharmacologiques, dont un qui n'inhibe pas l'enzyme mais se lie à un autre site de régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) allostérique. Cette structure, longuement attendue par les chercheurs et médecins travaillant sur la maladie de Pompe, permet de comprendre l'effet d'une centaine de mutations connues pour cette maladie et servira de modèle atomique pour la conception rationnelle de nouveaux chaperons, afin que le coeur des enfants puisse continuer à battre.
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