Deux mutations rares chez l'Homme responsables de la toxicité du traitement contre la gale

Publié par Adrien le 03/09/2020 à 09:00
Source: INRAE
L'ivermectine est un médicament couramment utilisé pour traiter les maladies parasitaires. Initialement développé dans les années 1980 pour un usage vétérinaire, il a été ensuite adapté pour lutter contre des parasites humains des pays tropicaux. Considéré comme sans danger pour l'Homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme ». Par...), il est maintenant utilisé pour traiter la gale (La gale ou mal de Sainte-Marie est une affection contagieuse de la peau spécifique à l'homme, déterminée par la femelle d'un acarien microscopique...) et les poux. Des chercheurs d'INRAE avec des cliniciens et biologistes des CHU de Toulouse et Montpellier, ont découvert chez un enfant qui avait été traité par l'ivermectine en prévention (La prévention est une attitude et/ou l'ensemble de mesures à prendre pour éviter qu'une situation (sociale, environnementale, économique..) ne se dégrade, ou qu'un...) de la gale, des mutations rares associées à une neurotoxicité aiguë du médicament (Un médicament est une substance ou une composition présentée comme possédant des propriétés curatives, préventives...). Leurs résultats sont parus le 20 août 2020 dans la revue New England Journal of Medicine.


Deux mutations rares chez l'Homme responsables de la toxicité du traitement contre la gale.
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L'ivermectine est l'un des antiparasitaires les plus utilisés actuellement. Développé d'abord pour les animaux dans les années 1980, ce médicament est maintenant utilisé chez des millions de personnes pour traiter des maladies parasitaires tropicales comme l'onchocercose1 et la filariose lymphatique2. L'ivermectine est aussi recommandée dans le traitement de la gale et des poux récalcitrants aux traitements classiques et elle est considérée comme extrêmement bien tolérée chez l'Homme. Pour tous ses bénéfices, les découvreurs de l'ivermectine, W. Campbell et S. Omura, ont été gratifiés du prix Nobel de Médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain...) en 2015.

En 2018, un enfant de 13 ans a été hospitalisé dans le service de réanimation (La réanimation est une discipline médicale qui s'attache à prendre en charge les patients présentant ou susceptibles de présenter une ou plusieurs...) du CHU de Toulouse pour un coma (Le terme « coma » signifie « sommeil profond » en grec ancien. Le coma est une abolition de la conscience et de...), juste après avoir été traité préventivement par l'ivermectine pour suspicion de gale. Les causes habituelles de coma ayant été éliminées, les médecins ont fait analyser son sang (Le sang est un tissu conjonctif liquide formé de populations cellulaires libres, dont le plasma est la substance fondamentale et est présent chez la plupart...) par des chercheurs d'INRAE, spécialistes de ce médicament. Les scientifiques ont trouvé un taux normal d'ivermectine, ce qui a permis d'exclure immédiatement la piste d'un surdosage. L'enfant est finalement sorti du coma et a pu rentrer chez lui au bout de 48h. La recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique désigne également le cadre...) a été poursuivie et l'équipe biologique du CHU de Montpellier a séquencé chez l'enfant le gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN) fonctionnel. On peut...) de la P-glycoprotéine (P-gp)3. C'est une pompe (Une pompe est un dispositif permettant d'aspirer et de refouler un fluide.) qui expulse des toxiques et des médicaments, comme l'ivermectine, protégeant ainsi le cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions...). Le gène présentait deux mutations différentes, chacune héritée de l'un des parents. Ces mutations dites "nons-sens" générent deux copies incomplètes de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on parle de protéine lorsque...) et conduisent à la perte de sa fonction. La P-gp ne jouant plus son rôle de barrière, l'ivermectine rentre dans le cerveau et devient toxique chez cet enfant. Il s'agit ici du premier cas de P-gp non fonctionnelle (En mathématiques, le terme fonctionnelle se réfère à certaines fonctions. Initialement, le terme désignait les fonctions qui en prennent...) décrit chez l'homme.

Les mutations découvertes ici sont extrêmement rares dans la population générale et c'est grâce à une approche multidisciplinaire concertée, combinant des compétences en clinique, en pharmacologie, en biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences...) et en bioinformatique, que le diagnostic (Le diagnostic (du grec δι?γνωση, diágnosi, à partir de δια-, dia-, „par, à travers, séparation, distinction“ et γν?ση, gnósi,...) a pu être réalisé relativement tôt chez cet enfant, qui va ainsi bénéficier d'un suivi adapté concernant la prescription des médicaments, en particulier ceux qui sont transportés par la P-gp.

Ces travaux montrent l'intérêt de la pharmacogénétique, qui est l'étude de l'influence des gènes sur la réponse d'un individu (Le Wiktionnaire est un projet de dictionnaire libre et gratuit similaire à Wikipédia (tous deux sont soutenus par la fondation Wikimedia).) aux médicaments, encore trop rarement envisagée en pratique clinique avant la mise en place d'un traitement médicamenteux.

Référence:

E. Baudou, A. Lespine*, G. Durrieu, F. André, P. Gandia, C. Durand, S. Cunat*. Serious Ivermectin Toxicity and Human ABCB1 Nonsense Mutations. New England Journal of Medecine 383;8; August 20, 2020; DOI: 10.1056/NEJMc1917344
(*A. Lespine, S. Cunat: for correspondence)

Notes:

1 Maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) parasitaire infectieuse tropicale (appelée aussi cécité (La cécité est l'état d'une personne privée de la vue. Le terme cécité vient du mot latin cæcus, aveugle. La cécité est une maladie de l'oeil qui touche...) des rivières) causée par un ver (Les vers constituent un groupe très hétérogène d'animaux invertébrés qui partagent une caractéristique commune, à savoir un corps mou,...) dans la peau (La peau est un organe composé de plusieurs couches de tissus. Elle joue, entre autres, le rôle d'enveloppe protectrice du corps.), et qui atteint les yeux, transmise aux humains par la piqûre d'une petite mouche (Mouche est un nom vernaculaire ambigu en français. Le terme mouche (/muʃ/) provient du mot italien musca, qui désigne de nos jours...) noire.

2 Maladie parasitaire infectieuse tropicale qui atteint le système lymphatique, transmise aux humains par les moustiques.

3 Protéines de la membrane des cellules nerveuses qui permettent le transports (Le transport, du latin trans, au-delà, et portare, porter, est le fait de porter quelque chose, ou quelqu'un, d'un lieu à un autre.) des ions.
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