Un "neutraligand" pour combattre les maladies inflammatoires
Publié par Isabelle le 16/11/2018 à 12:00
Source: CNRS-INC
Une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement des maladies inflammatoires émerge des travaux des chercheurs du Laboratoire d'Innovation Thérapeutique et du laboratoire de Biotechnologie et Signalisation Cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg). Ces chercheurs ont découvert la première molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui représente la plus petite quantité de matière possédant les...) neutralisant la chimiokine CXCL12, une protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on parle de...) impliquée dans la surveillance de l'organisme et qui est parfois à l'origine d'inflammation (Une inflammation est une réaction de défense immunitaire stéréotypée du corps à une agression : infection, brûlure, allergie…). La molécule découverte est active par voie orale dans un modèle animal (Un animal (du latin animus, esprit, ou principe vital) est, selon la classification classique, un être vivant hétérotrophe, c’est-à-dire qu’il se...) d'asthme (L'asthme (phon. : [asm]) du latin asthma signifiant « respiration difficile », est une maladie du système respiratoire touchant les voies aériennes supérieures et notamment les deux bronches, définie...) allergique et a fait l'objet (De manière générale, le mot objet (du latin objectum, 1361) désigne une entité définie dans un espace à trois dimensions, qui a une fonction...) d'un dépôt de brevet. La découverte vient d'être publiée dans Journal of Medicinal Chemistry.


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Parmi la palette (La Palette est un café-restaurant situé dans le 6e arrondissement de Paris, au croisement de la rue de Seine et de la rue Jacques-Callot. Ses propriétaires sont Jean-François et Charly et leurs...) d'outils déployée par l'organisme humain pour surveiller son intégrité, on trouve les chimiokines. Leur rôle est d'attirer les globules blancs vers les sites de l'inflammation. Mais il arrive que le mécanisme s'emballe et que les chimiokines orientent ou maintiennent un trop grand nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) de ces cellules sur ces sites. Cette mésaventure peut mener à une inflammation chronique qui peut elle-même déboucher sur des maladies comme l'asthme, les maladies allergiques, les dermatites, certaines neuropathies ou des maladies auto-immunes, comme le lupus. Dans ces cas, la solution recherchée depuis longtemps est un traitement par des molécules pour perturber le fonctionnement des récepteurs spécifiques aux chimiokines. Mais pourquoi ne pas neutraliser directement les chimiokines ?

C'est avec cette idée en tête que les chercheurs du Laboratoire d'Innovation Thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) et du laboratoire de Biotechnologie (L’OCDE définit les biotechnologies comme "l’application de la science et de la technologie aux organismes vivants à d’autres matériaux vivants ou non...) et Signalisation Cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg) ont développé un tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) nouveau concept de "neutraligands" des chimiokines. Ils ont ainsi découvert une première molécule capable de neutraliser l'action de la chimiokine CXCL12, en se liant (Un liant est un produit liquide qui agglomère des particules solides sous forme de poudre. Dans le domaine de la peinture, il permet au pigment d'une peinture de coller sur le support, il est...) non pas au récepteur de la chimiokine mais à la chimiokine elle-même. Ce premier "neutraligand" ne présente cependant pas les propriétés requises pour le développement d'un futur médicament (Un médicament est une substance ou une composition présentée comme possédant des propriétés curatives, préventives ou administrée en vue d'établir un diagnostic. Un médicament...) (stabilité et mode d'administration). Aussi, en partant du concept de la liaison neutralisante, les chimistes ont repensé la structure du composé et ont découvert un nouveau neutraligand, appelé LIT-927, sélectif de la chimiokine CXCL12. L'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) anti-inflammatoire (Un anti-inflammatoire est un médicament destiné à combattre une inflammation.) de ce composé a été validée dans un modèle animal d'asthme allergique après administration locale. Dans le même modèle, il a été montré que le LIT-927 est le premier neutraligand actif par voie orale. Le composé a été breveté et ouvre des perspectives thérapeutiques innovantes pour le développement d'une nouvelle génération de médicaments pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques.

Ces travaux ont été financés par le Labex MEDALIS, l'Agence nationale de la recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique,...), le Fonds de recherche en santé (La santé est un état de complet bien-être physique, mental et social, et ne consiste pas seulement en une absence de maladie ou d'infirmité.) respiratoire de la société de pneumologie (En médecine, la pneumologie est la branche qui s'occupe de maladies des poumons et du tractus respiratoire. Elle est, en général,...) de langue française et la région Alsace. Le LIT-927 a fait l'objet d'un dépôt de brevet et est en cours de valorisation à la SATT Conectus Alsace.

Références publication:
Regenass P, Abboud D, Daubeuf F, Lehalle C, Gizzi P, Riché S, Hachet-Haas M, Rohmer F, Gasparik V, Boeglin D, Haiech J, Knehans T, Rognan D, Heissler D, Marsol C, Villa P, Galzi J-L, Hibert M, Frossard N, Bonnet D
Discovery of a Locally and Orally Active CXCL12 Neutraligand (LIT-927) with Anti-inflammatory Effect in a Murine Model of Allergic Airway Hypereosinophilia
J. Med. Chem. – Août 2018
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00657

Contacts chercheurs:
- Dominique Bonnet, LIT UMR7200, Université de Strasbourg (L’université de Strasbourg (UDS) est une université française située à Strasbourg en Alsace. Son origine remonte à la...), LabEx MEDALIS
- Nelly Frossard, LIT UMR7200, Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa...) de Strasbourg, LabEx MEDALIS
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