Le train à grande vitesse ICE "Wilhelm Conrad Röntgen" roulait de Munich vers Hambourg. Après un arrêt à Hanovre a 10h30, le train poursuivait son trajet vers le nord. A six kilomètres au sud de Eschede, prés de la ville de Celle, la jante d'une roue sur le troisième essieu de la première voiture, cassa et partit en morceaux. Certains de ces morceaux vinrent percuter la caisse de la voiture voyageur, ou ils restèrent encastrés. Ce qui suivit fut une chaîne d'événements qui se succédèrent en moins d'une minute, et qui prirent des mois à être reconstitués par les enquêteurs.
Alors que le train passait sur le premier d'une série de deux aiguillages, la jante métallique de la roue avariée heurta le rail guide (contre-rail) de l'appareil de voie, désolidarisant ce dernier. Celui-ci vint également transpercer le plancher de la voiture, et resta planté dedans, soulevant l'essieu en dehors des rails. À 10h59, une des roues maintenant déraillée frappa le système de commande du second aiguillage, changeant sa direction. Les essieux arrière de la troisième voiture furent dirigés vers la voie parallèle, et la voiture entière fut ainsi projetée dans les piliers du pont routier de 300 tonnes, les détruisant.
La quatrième voiture dérailla également suite à la déviation de la troisième, et se déplaçant toujours a 200 km/h, passa intacte sous le pont et roula sur le bas coté, immédiatement après le pont. Trois agents d'entretien de la DB qui travaillaient près du pont furent écrasés par cette voiture et tués sur le coup. La déchirure de la troisième voiture provoqua l'arrêt automatique de la partie avant du train, de sorte que la locomotive et les deux premiers wagons, ainsi qu'un partie du troisième, s'arrêtèrent en gare de Eschede, prés de 3 km plus loin. Comme la deuxième partie de la cinquième voiture passait sous le pont, celui-ci s'effondra, détruisant complètement les véhicules qui se trouvaient dessous a ce moment. Les voitures restantes s'encastrèrent les unes dans les autres, en accordéon, le pont effondré ayant totalement obstrué la voie. Les voitures 6 et 7, la voiture de service, la voiture restaurant, les trois voitures de première classe numérotées 10 à 12 et la locomotive de queue déraillèrent toutes et vinrent s'empiler violemment. Le chaos résultant avait l'apparence d'une règle cassée en zig-zag.
Une automobile fut également trouvée parmi les débris. Elle appartenait aux trois agents de l'équipement et se trouvait certainement sur le pont avant l'accident.
Le choc fit un bruit que les témoins décrivirent plus tard comme « terrorisant », « horriblement fort », et « semblable à un crash aérien ». Les plus proches résidents, alertés par le bruit, arrivèrent les premiers à l'endroit du drame. A 11h02, la police locale déclara une situation d'urgence, a 11h07, comme l'importance du drame apparut bientôt évidente, le niveau d'urgence fut porté a celui « d'urgence majeure ». Plus de 1000 sauveteurs des services d'urgence régionaux, pompiers, services de secours, police et de l'armée furent mobilisés. 37 spécialistes des situations d'urgence, qui participaient à une conférence prés de Hanovre, portèrent également assistance dans les toutes premières heures du secours.
Bien que de nombreux passagers et le conducteur aient survécu dans la partie avant du train, il n'y avait quasiment aucune chance de survie dans la partie arrière. En incluant les trois agents travaillant sur les voies, 101 personnes décédèrent dans le crash.