Il naît sous l’impulsion du roumain Henri Negresco. Durant de nombreuses années et dans les palaces de toute l’Europe, il est le maître d’hôtel irremplaçable auprès de clients richissimes.
Dans les années 1910, il caresse l’ambition d’édifier son propre hôtel de luxe, sur une parcelle de terrain de 6 500 m à côté de la villa Masséna. À son projet, il intéresse l’industriel Alexandre Darracq, et confie la conception de l’édifice à l’architecte Édouard Niermans. Le plan adopté et corrigé par Negresco rappelle celui du Grand Hôtel de Madrid. Le délicat montage financier lors de la création de la SICA (Société Immobilière Côte d’Azur) retarde son ouverture de quelques semaines.
Enfin, le 4 janvier 1913, le palace connaît une brillante inauguration où sont présentes plus de sept têtes couronnées. Chacun s’extasie devant le grand hall elliptique de style Louis XVI, la rotonde lumineuse, le tapis géant d’un coût de 300 000 francs de l’époque ou encore l’ameublement signé Paul Dumas dans les 450 chambres.
La modernité n’est pas en reste : les commutateurs électriques à portée de la main, le nettoyage par aspiration d’air, l'autoclave à vapeur et l’installation d'un service pneumatique de distribution de courrier par tube dans les chambres. Jusqu'à la veille de la Grande guerre, l’hôtel accuse un bénéfice semestriel de 200 000 francs. En 1914, ses installations toutes neuves souffrent de son usage comme hôpital militaire. Il est déréquisitionné en septembre 1918. Les procédures d’indemnisation pour le restaurer trop compliquées et le manque de clientèle poussent Henri Negresco à la ruine.
En 1920, une société d’hôtel belge rachète son bail. En 1957, ses nouveaux propriétaires, Jeanne et Paul Augier, commencent à l'enrichir avec de nombreuses œuvres d'art comme celles de Niki de Saint Phalle, des portraits de monarques, de nombreux bustes dont celui de la reine Marie-Antoinette. Malgré le décès de son mari en 1995, Jeanne Augier continue de diriger personnellement le palace. Celui-ci reste aujourd'hui l'un des rares palaces indépendants de France.
On y trouve les portraits les plus célèbres de Louis XIV, Louis XV, Louis XVI, Napoléon III et celui de l'impératrice Eugénie sous la verrière.
L'hôtel s’offre une cure de beauté qui le tiendra fermé du 4 janvier au 1 juillet 2010. Pendant cette fermeture, la plus longue depuis l’ouverture du célèbre palace en 1913, le cinquième étage va connaître un bouleversement total pour devenir un « executive floor » entièrement privatif avec ascenseur direct, qui comprendra de nouvelles suites dotées des dernières technologies, un bar et un espace lunch. Dans les autres étages, une cinquantaine de salles de bains seront entièrement refaites.
