Professeur à Göttingen, visé par la loi du 7 avril 1933 excluant les juifs de la fonction publique, il publia une lettre ouverte de démission, refusant l'exception qu'on lui accordait comme ancien combattant en déclarant : « Nous, Allemands d'origine juive, sommes traités comme des étrangers et des ennemis de la patrie ». Il quitta son poste en Allemagne et poursuivit ses recherches aux États-Unis, d'abord à Baltimore et ensuite à Chicago, après une année au Danemark.
Il participa au projetManhattan pendant la Seconde Guerre mondiale. Il était le directeur du Comité sur les problèmes politiques et sociaux posés par la bombe atomique. Ce comité comprenait aussi d'autres scientifiques du laboratoire de métallurgie du Projet Manhattan à l'université de Chicago, dont Donald J. Hughes, J. J. Nickson, Eugene Rabinowitch, Glenn T. Seaborg, J. C. Stearns et Leo Szilard. Le comité a rendu le 11 juin 1945 un rapport (le « rapport Franck ») sur les problèmes posés par l'usage militaire de la bombe atomique. Il fut lauréat du prix Rumford en 1955 pour ses travaux sur la photosynthèse. Franck est devenu membre étranger de la Royal Society le 23 avril 1964.
Anecdote
Lors de l'invasion du Danemark par l'Allemagne pendant la Seconde Guerre mondiale, le chimiste hongrois George de Hevesy dissoût avec de l'eau régale les médailles Nobel en or de Max von Laue et de James Franck afin d'éviter leur vol par les nazis. Il garda la solution obtenue sur une étagère de son laboratoire à l'InstitutNiels Bohr et le récupéra après la guerre. Il provoqua la précipitation de l'or et la Société du prix Nobel put refondre les médailles à partir de l'or original.