Survie ou mort cellulaire ? Un acteur inattendu

Des chercheurs de l'Institut Jacques Monod mettent en évidence un nouveau mécanisme de contrôle de la survie cellulaire en démontrant que le récepteur transmembranaire Kremen1 est capable de déclencher une mort cellulaire par apoptose. Des mutations observées dans des tumeurs humaines diminuent l'activité pro-apoptotique de Kremen1, ce qui pourrait conférer une capacité de survie anormale aux cellules cancéreuses. Ces travaux, publiés dans la revue Cell Death and Differentiation, ouvrent la perspective d'interférer avec cette nouvelle voie de signalisation afin de favoriser la mort des cellules cancéreuses.


Au cours du développement embryonnaire des mammifères, la mise en place harmonieuse des différents organes et tissus de l'embryon repose sur un contrôle précis de la survie cellulaire. Une altération de ces programmes, ou leur réactivation à l'âge adulte, peut aboutir à des pathologies délétères, et en particulier des cancers. Au cours de la dernière décennie, l'émergence du concept de "récepteur à dépendance" a permis de mieux appréhender les mécanismes par lesquels des signaux extracellulaires contrôlent la survie cellulaire. Le terme de récepteur à dépendance s'applique à tout récepteur, transmembranaire ou nucléaire, capable de déclencher une apoptose en l'absence de son ligand. Par extension, le ligand en question se voit attribuer un rôle de facteur de survie. Nombre de ces récepteurs et ligands sont impliqués dans des processus cancéreux. En effet, un récepteur à dépendance peut agir comme suppresseur de tumeur en induisant la mort d'une cellule qui sortirait de son environnement habituel et s'éloignerait d'une source de ligand (cas des cellules métastatiques). Une perte de fonction d'un récepteur à dépendance (consécutive à une mutation par exemple), ou une surexpression d'un ligand, peuvent fournir un avantage sélectif à une cellule cancéreuse en lui conférant la capacité de survivre dans un environnement normalement non permissif car dépourvu de ligand. La mise en évidence et la caractérisation de nouveaux récepteurs à dépendance est donc un enjeu important aussi bien dans le champ de la biologie du développement que de la cancérologie.

Les travaux réalisés au sein de l'équipe d'Alessandra Pierani à l'Institut Jacques Monod ont permis de mettre en évidence un rôle de facteur de survie pour la protéine secrétée Dickkopf1 (Dkk1) à des étapes précoces du développement du système nerveux. Dkk1 était précédemment connu pour inhiber la voie de signalisation Wnt, cependant son effet anti-apoptotique est apparu indépendant de cette voie de signalisation. Les chercheurs ont alors posé l'hypothèse que l'un des récepteurs transmembranaires de Dkk1 se comporte comme un récepteur à dépendance. Ils ont ainsi pu montrer que le récepteur Kremen1 présente une activité apoptotique intrinsèque, indépendante de la voie Wnt et inhibée en présence de son ligand Dkk1. Kremen1 est donc bien un récepteur à dépendance.

De manière intéressante, l'expression de Kremen1 est souvent diminuée dans les tumeurs humaines par rapport au tissu sain tandis que celle de Dkk1 est augmentée. De plus, des mutations somatiques observées dans certains cancers se sont révélées délétères pour la fonction apoptotique de Kremen1, suggérant un rôle de suppresseur de tumeurs. Il est donc envisageable que certaines cellules cancéreuses acquièrent des capacités de survie anormales en réduisant l'activité apoptotique de Kremen1. Ces travaux ouvrent donc des perspectives diagnostiques et thérapeutiques.