Du carbone 13 pour étudier le métabolisme d'une molécule antipaludique
Publié par Isabelle le 13/07/2018 à 12:00
Source: CNRS-INC
Mieux comprendre le métabolisme de la plasmodione, une molécule prometteuse dans le traitement du paludisme, est aujourd'hui possible. Après avoir mis au point sa synthèse totale, les chercheurs ont pu enrichir le composé en carbone 13, ce qui leur permettra de suivre ses biotransformations par spectroscopie et d'étudier le comportement de ses métabolites, in vitro (In vitro (en latin : « dans le verre ») signifie un test en tube, ou, plus généralement, en dehors de l'organisme vivant ou de la cellule. Un exemple est la...) et in vivo (In vivo (en latin : « au sein du vivant ») est une expression latine qualifiant des recherches ou des examens pratiqués sur un organisme vivant,...). Ces travaux, menés conjointement par le Laboratoire d'Innovation Moléculaire et Applications (CNRS/Université de Strasbourg/Université Haute-Alsace), l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical...) de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences...) moléculaire et cellulaire (Université de Strasbourg, CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).), Inserm), l'institut allemand Max Planck et le laboratoire d'études du métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques qui se déroulent de manière ininterrompue dans la cellule ou l'organisme vivant. C'est un...) des médicaments (CEA) font la couverture de la revue Organic & Biomolecular Chemistry.


Synthèse d'outils chimiques pour l'étude du métabolisme de la plasmodione antipaludique, la 13C18–plasmodione, enrichie au niveau de 18 atomes de carbone (Le carbone est un élément chimique de la famille des cristallogènes, de symbole C, de numéro atomique 6 et de masse atomique 12,0107.), et de sept métabolites potentiels
©Elisabeth Davioud-Charvet

Près de la moitié de la population mondiale (La population mondiale désigne le nombre d'êtres humains vivant sur Terre à un instant donné. Elle est estimée à 6,793 milliards au 1er janvier 2010,...) est exposée au risque de paludisme (Le paludisme (du latin paludis, « marais »), aussi appelé malaria (de l'italien mal'aria, « mauvais air »), est une maladie infectieuse due à un parasite du...) dont la mortalité ne se compare qu'à celle associée à la tuberculose (La tuberculose est une maladie infectieuse transmissible et non immunisante, avec des signes cliniques variables. Elle est provoquée par une mycobactérie du complexe tuberculosis correspondant...) ou au sida. Un des enjeux de la recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique désigne...) est de développer de nouveaux traitements curatifs, dans lesquels s'inscrit la découverte récente de la plasmodione1, une molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui représente la plus petite quantité de matière possédant les...) prometteuse pour son activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) antipaludique mais dont le métabolisme est encore méconnu. Pour mieux connaître les biotransformations de cet agent dans l'organisme et détecter les métabolites qu'il libère via une cascade de réactions à l'intérieur du globule rouge (La couleur rouge répond à différentes définitions, selon le système chromatique dont on fait usage.) parasité, des chercheurs viennent de mettre au point (Graphie) une stratégie (La stratégie - du grec stratos qui signifie « armée » et ageîn qui signifie « conduire » - est :) novatrice: en synthétisant intégralement cette molécule enrichie en carbone 13 et sept de ses métabolites potentiels, ils ont créé les outils moléculaires qui, analysés par spectroscopie de masse (Le terme masse est utilisé pour désigner deux grandeurs attachées à un corps : l'une quantifie l'inertie du corps (la masse...) dans les parasites, leur permettront de comprendre le métabolisme de la plasmodione in vitro et in vivo.

La synthèse de ce composé pluri-aromatique, réalisée en 10 étapes, aura nécessité deux ans de travail en laboratoire. L'obtention de la plasmodione enrichie en carbone 13 au niveau de 18 atomes de carbone et de sept de ses métabolites permettra l'étude par spectroscopie de leurs interactions avec les systèmes biologiques complexes du parasite dans la cellule hôte lors des différents stades de son développement, y compris dans les stades transmissibles au moustique vecteur (En mathématiques, un vecteur est un élément d'un espace vectoriel, ce qui permet d'effectuer des opérations d'addition et de multiplication par un scalaire. Un n-uplet peut constituer un exemple...). Les chercheurs espèrent découvrir de nouveaux métabolites actifs afin d'optimiser cette tête de série antipaludique. Ils ont ainsi pu observer un métabolite actif contre le parasite mais majoritairement éliminé dans les urines de souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de...). Très didactiques, ces travaux constituent un excellent exemple de chimie organique (La chimie organique est une branche de la chimie concernant la description et l'étude d'une grande classe de molécules à base de carbone : les composés organiques.) appliquée à la synthèse des molécules lourdes, enrichies en carbone 13, et à l'étude du métabolisme des petites molécules par la préparation de métabolites potentiels. Ils pointent l'importance des collaborations interdisciplinaires qui permettent aux chimistes travaillant à l'interface (Une interface est une zone, réelle ou virtuelle qui sépare deux éléments. L’interface désigne ainsi ce que chaque élément a besoin de connaître de l’autre pour pouvoir fonctionner correctement.) avec la biologie de synthétiser et de mettre à disposition des biochimistes et biologistes des outils moléculaires-clefs pour l'étude des mécanismes d'action de composés biologiquement actifs et leur optimisation.

Note:
(1) La plasmodione est le premier exemple d'agent antipaludique conçu pour mimer les effets protecteurs de mutations du gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN) fonctionnel. On peut également définir un...) G6PD(*), dans le globule rouge parasité.


Référence publication:
Liwen Feng, Don Antoine Lanfranchi, Leandro Cotos, Elena Cesar-Rodo, Katharina Ehrhardt, Alice-Anne Goetz, Herbert Zimmermann, François Fenaille, Stephanie A. Blandin & Elisabeth Davioud-Charvet.
Synthesis of plasmodione metabolites and 13C-enriched plasmodione as chemical tools for drug metabolism investigation
Organic & Biomolecular Chemistry – Mars 2018
doi: 10.1039/C8OB00227D
Cover page: http://xlink.rsc.org/?DOI=C8OB00227D

Contacts chercheuses:
- Elisabeth Davioud-Charvet, LIMA (Lima est la capitale et la plus grande ville du Pérou (2005: 8 393 728 habitants). Elle est située sur la côte ouest du pays près du port de Callao. Environ un tiers de la population vit dans des bidonvilles.) UMR 7042, Université de Strasbourg (L’université de Strasbourg (UDS) est une université française située à Strasbourg en Alsace. Son origine remonte à la création du gymnase Jean-Sturm en 1538, devenu...), Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études...) de Haute-Alsace
- Stephanie Blandin, Mosquito Immune Responses (MIR) UPR9022/U1257, Université de Strasbourg, Inserm, Institut de biologie moléculaire et cellulaire
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