Un amphithéâtre réservé à l'empereur (IIe siècle)
La période la plus probable pour la construction de cet édifice est la première moitié du III siècle, vraisemblablement sous le règne d'Élagabal (218-222). Castrense signifierait « appartenant à la cour impériale », plutôt que « campement militaire ».
Il fait probablement partie des édifices annexes du palais du Sessorium, complexe résidentiel impérial commencé par Septime Sévère et terminé par Élagabal. Cet empereur, qui appréciait les jeux du cirque et les combats de gladiateurs, aurait doté le complexe impérial d’un amphithéâtre et d'un cirque (Cirque de Varus) réservés à ses hôtes et à lui-même. L'amphithéâtre, qui mettait en scène des spectacles et des manœuvres militaires en honneur de la cour impériale, est resté en usage jusqu'à la construction du mur d'Aurélien.
Incorporation au mur d'Aurélien (IIIe siècle)
Il fut plus tard incorporé dans le mur d'Aurélien, construit entre 270 et 275 pour défendre Rome, de manière à réduire les coûts et avancer les travaux plus rapidement. Nombre d’autres monuments, comme la pyramide de Cestius, ou les aqueducs de la Porte Majeure, ont connu le même sort.
Le mur d'Aurélien rejoint l’amphithéâtre au milieu des côtés est et ouest. La moitié externe du bâtiment, dont les arcades donnant sur l’extérieur de la ville ont alors été murées, servait de bastion défensif. Les aménagements intérieurs furent en grande partie démolis, de sorte que l’édifice n'a plus été utilisé en tant qu’amphithéâtre après l’édification du mur d'Aurélien.
Le mur d'Aurélien a été régulièrement entretenu pour la défense de la ville et l’amphithéâtre a donc pu subsister jusqu'à nos jours. Il a conservé jusqu'au milieu du XVIe siècle des restes des étages supérieurs, ensuite abattus pour des exigences défensives ordonnées par le pape Paul IV. Les matériaux de démolition ont alors été en partie réutilisés pour la construction de nouveaux bâtiments.