Duloxétine

duloxétine
Général
Nom IUPAC
N CAS	116817-13-1 (racémique) 116539-59-4 S(+) 116539-60-7 R(–)
Code ATC	N06AX21
PubChem	60835
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute	C18H19NOS
Masse molaire	297,415 ± 0,021 g·mol
Classe thérapeutique
Antidépresseur IRSNA
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	~ 50% (32% à 80%)
Métabolisme	Hépatique (CYP2D6) et (CYP1A2)
Demi-vie d’élim.	12 heures
Excrétion	70% urines, 20% selles
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration	Orale
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

La duloxétine, commercialisée dans divers pays sous les noms de Cymbalta®, Yentreve®, Xeristar® ou AriClaim® est un antidépresseur inhibiteur de la recapture de la sérotonine-noradrénaline. Il est utilisé pour le traitement de l'épisode dépressif majeur, du trouble de l'anxiété généralisée, de la douleur liée à la neuropathie diabètique, de la Fibromyalgie et de l'incontinence urinaire d'effort.

La duloxétine a été découverte et brevetée par le laboratoire Eli Lilly.

La duloxétine a été créée par les chercheurs David Robertson, David Wong (également codécouvreur de la fluoxétine et Joseph Krushinski; du laboratoire Eli Lilly. La demande de brevet a été déposée en 1986 et le brevet accordé en 1990. La première publication sur la découverte de l'un des deux énantiomères de la duloxétine connu sous le nom de LY227942, a été faite en 1988., mais c'est le second énantiomère (+) LY248686 qui sera choisi pour la suite des études car il inhibait deux fois plus la recapture de sérotonine que l'énantiomère (-).

Après de nombreux test, en 2001, Eli Lilly présente la duloxétine à la FDA pour le traitement de la dépression, celle-ci ne l'acceptera qu'en 2004 après que Eli Lilly eut résolu des problèmes d'hépatoxicité et d'augmentation de la pression artérielle.

La FDA approuve donc la duloxétine dans le traitement de l'épisode dépressif majeur et de la neuropathie diabétique.

En 2007, c'est au tour de Santé Canada d'approuver la duloxétine dans le traitement de l'épisode dépressif majeur et de la neuropathie diabétique.

Dans l'Union européenne, la commission a accordé la mise sur le marché de la duloxétine pour l'incontinence urinaire d'effort et de l'épisode dépressif majeur respectivement en août et décembre 2004 et en février 2005 pour le traitement des douleurs périphériques liées à la neuropathie diabétique, ce contrairement aux États-Unis où la FDA refusa cette indication et Lilly abandonna cette demande sur le marché américain un ans plus tard.

Le 16 juin 2008, la FDA accorde une autorisation à la duloxétine pour le traitement de la fibromyalgie. La commission d'AMM européenne donne en octobre 2008 un avis défavorable à cette indication parce que l'efficacité de ce psychotrope n'était pas solidement démontrée. Quatre essais, indépendants du Laboratoire Lilly, n'auraient pas permis d'améliorer l'état des patients souffrant de fibromyalgie.

La duloxétine inhibe les transporteurs de sérotonine et de noradrénaline augmentant celles-ci dans la fente synaptique.

La duloxétine est homologuée et indiquée dans le traitement :

• de l'épisode dépressif majeur
• du trouble de l'anxiété généralisée
• de neuropathie diabètique (seulement en Europe)
• de la fibromyalgie (uniquement aux États-Unis, défavorable en Europe)
• de l'incontinence urinaire d'effort (seulement en Europe)

Depuis le 11 janvier 2007, Eli Lilly est en cours de test pour l'approbation de la duloxétine dans le syndrome de fatigue chronique.

Efficacité

Les études évaluant l'efficacité de la duloxétine dans l'anxiété généralisée démontrent une amélioration du critère d'analyse (échelle d'anxiété d'Hamilton) mais cette amélioration est d'une pertinence clinique douteuse.

Quatre essais n'auraient pas permis d'améliorer l'état des patients souffrant de fibromyalgie.

La duloxétine ne doit pas être utilisé en cas :

• D'allergie à la duloxétine
• Glaucome à angle fermé

La duloxétine ne doit pas être utilisée avec des substances à actions sérotoninergiques (augmentant la sérotonine dans le cerveau) comme les antidépresseurs (tricycliques, ISRS, IRSNA, IMAO), le millepertuis, les suppléments en 5-HTP, la Rhodiola rosea, la Griffonia (toutes ces associations pouvant conduire à un syndrome sérotoninergique).

Elle ne doit pas non plus être utilisée avec la thioridazine.

Dans deux études cliniques, où les patients prenaient 60 mg de duloxétine par jour, portant sur le trouble dépressif majeur, les manifestations indésirables les plus souvent observées étaient par rapport au placebo : nausée (20 % contre 7 %), sécheresse de la bouche (15 % contre 6 %), constipation (11 % contre 4 %), diminution de l’appétit (8 % contre 2 %), fatigue (8 % contre 4 %), somnolence (7 % contre 3 %) et augmentation de la sudation (6 % contre 2 %).

Le taux d’abandon global dû aux manifestations indésirables pour la duloxétine comparativement au placebo était de 10 % contre 4 %. La nausée était la seule manifestation indésirable courante mentionnée comme raison d’abandon du traitement et considérée comme étant causée par le médicament (1,4 % contre 0,1 %).

• Hypertension artérielle ou augmentation de la fréquence cardiaque avec toutes les complications cardiovasculaires habituelles de ces pathologies,
• Des hémorragies dont de nombreuses hémorragies digestives ont été notifiées à la FDA,
• Hypotension orthostatique
• Fatigue
• Cauchemar
• Transpiration
• Hyponatrémie sévère et toutes ses complications
• Perte ou augmentation d'appétit
• Troubles de la vision
• Paresthésie
• Perturbations du tube digestif, telles que nausée, constipation, diarrhées, indigestion, des vomissements
• Tremblement
• Anxiété, nervosité, agitation
• Palpitations
• Diminution de la libido ou des difficultés à atteindre l'orgasme
• L'impuissance ou l'éjaculation retardée
• Les bouffées de chaleur
• Difficulté à uriner dont des troubles de la mictions et des rétentions urinaires parfois sévères notifiées auprès de la FDA,
• Pieds ou mains froides
• Ictère
• Hépatite
• Dépersonnalisation
• Hypomanie
• Gains ou perte de poids
• Syndrome de Stevens-Johnson
• Syndrome sérotoninergique
• Un risque d'aggravation de l'hyperglycémie chez les diabétiques est suspecté par l'Afssaps
• …

L'arrêt d'un IRSNA nécessite une diminution progressive de la dose prescrite pour éviter un syndrome de sevrage qui a lieu lorsque que l'arrêt est net, les symptômes de ce sevrage seraient alors de l'irritabilité, des étourdissements ou de la paresthésie.