Poirino faisait partie du royaume de Piémont-Sardaigne et Francesco Maria Appendini reçut une première éducation dans son pays natal. Il étudia par la suite à Rome, entrant dans les ordres du Scolarum (Scolopj), une fraternité chrétienne vouée à l'éducation en Italie et dans les pays voisins.
Nommé professeur de rhétorique au collège du Scolarum à Raguse (l'actuelle Dubrovnik), il se forma en autodidacte à l'étude des langues slaves. L'invasion napoléonienne, l'obligea dès lors à faire de la République de Raguse sa véritable patrie. On lui doit alors son principal ouvrage sur l'histoire et la littérature de la côte dalmate.
Après l'invasion française, Appendini parvint à sauver l'ordre de Scolopj et prit la direction du collège qui reçut pour mission de former les étudiants de l'ancienne république et de Kotor (Cattaro). Son frère, Urbano Appendini, y devint professeur de mathématiques.
En 1808, il publie une grammaire croate.
En 1810, il écrivit De Praestantia et Venustate Linguae Illyricae, destiné à former un appendice au Dictionnaire des langues illyriennes du père Gioacchino Stulli de Ragusa. Puis il entreprit un ouvrage (inachevé) sur l'origine des noms illyriens dans la géographie européenne.
En 1815, l'Autriche prit possession de l'Illyrie et les territoires de l'ancienne République furent incorporés à l'empire autrichien. Appendini et son frère Urbano se rendirent à Vienne dans l'espoir de plaider leur cause auprès de l'empereur François I d'Autriche afin de créer à Zadar (Zara), un institut de formation des maîtres pour la future Croatie. Ils furent entendus.
Appendini revint par la suite à Dubrovnik. Son frère demeura à Zadar, qu'il dirigea et où il mourut en 1834. Après quoi, Appendini retourna à Zadar occuper la place de son frère. Il y mourut en janvier 1837 d'une crise d'apoplexie et y fut enterré. L'un de ses anciens étudiants, l'avocat Antonio Casnacich, prononça son éloge funèbre