Durant l'Antiquité, les Romains la nommait Ustica (d'ustum : brûlé) alors que les Grecs lui avait donné le nom de Osteodes pour les restes des mercenaires qui y furent morts de faim et de soif. C'est sur cette île que, d'après la mythologie, se trouverait la demeure de la mage Circé qui transformait les visiteurs inattendus en cochons. Les sédiments humains trouvés sur l'île remontent au Paléolithique : les récentes fouilles archéologiques ont porté à la lumière les restes d'un antique village chrétien sur l'île. Des sépultures, des tunnels et une grande quantité de repères archéologiques, retrouvés en partie sous l'eau à cause des nombreux naufrages qui ont rythmé le temps, témoignent d'une présence constante sur les lieux de diverses peuplades méditerranéennes antiques telles que les Phéniciens, les Grecs, les Carthaginois et les Romains, qui y laissèrent de nombreux vestiges. Par la suite, l'île devint l'une des bases des pirates sarrasins et le resta durant de nombreux siècles.
En 1759, Ferdinand I des Deux-Siciles impose une colonisation de l'île. Y furent alors édifiées deux tours de garde, des citernes pour récupérer l'eau pluviale et des maisons qui constituèrent le centre d'habitat principal nommé Cala Santa Maria. On fit venir des colons de Palerme, de Trapani et des îles voisines. Du temps des Bourbons, l'île fut aussi un lieu de confinement pour les prisonniers politiques et le resta encore jusqu'à la Maison de Savoie. Au temps du fascisme, Antonio Gramsci et Ferruccio Parri y séjournèrent. En 1961, le confinement sur l'île fut aboli à cause des protestations populaires et c'est à partir de ce moment qu'a commencé à s'y développer le tourisme.
