L'Indianapolis Motor Speedway a été créé en 1909 par quatre entrepreneurs de l'Indiana: Carl Ficher, James Allison, Arthur Newby et Frank Wheeler. Après avoir organisé quelques épreuves mineures, ils décident rapidement de limiter l'exploitation de l'IMS à une seule épreuve par an (afin de lui conférer un caractère d'exception), une course de 500 Miles qu'il espèrent voir rapidement devenir l'un des événements majeurs du sport automobile américain. Les 500 Miles d'Indianapolis voient le jour en 1911, et comme l'espéraient ses créateurs, devient rapidement la référence des courses américaines, sa durée exceptionnelle ainsi que le caractère du circuit (un long quadrilatère de 2,5 miles recouvert de briques) en faisant un test impitoyable pour les machines. Mieux, dès 1913, l'Indy 500 devient une étape incontournable pour les constructeurs étrangers désireux d'y affirmer la suprématie de leurs machines. Citons notamment Peugeot, Delage, Fiat, Mercedes.
Au sortir de la première guerre mondiale, le fossé se creuse entre les sport automobile européen et le sport automobile américain, et l'Indy 500 redevient une compétition purement américaine, vis à vis de laquelle les pilotes et constructeurs européens ne manifestent guère d'intérêt. Il faut attendre les années 1960 pour que la course retrouve un caractère international, grâce à l'offensive britannique menée par Lotus (qui révolutionne l'épreuve en imposant pour la première fois une monoplace à moteur arrière). Dans le sillage de Lotus (et de son pilote fétiche Jim Clark), la plupart des tenors de la Formule 1 des années 1960 tenteront également leur chance, avec plus ou moins de réussite.
L'internationalisation de l'épreuve a repris de plus belle dans les années 1980, période au cours de laquelle le CART (dont l'Indy 500 était l'épreuve majeure) était un refuge de plus en plus prisé des anciens pilotes de Formule 1. La scission CART/IRL de 1996, en partie motivée par la volonté de Tony George (héritier de la famille Hulman, propriétaire du circuit depuis 1945) de donner la priorité aux pilotes et aux constructeurs locaux, n'a pas enrayé ce phénomène. Cette scission, très destabilisatrice pour l'ensemble des courses de type monoplace aux États-Unis, a surtout eu pour effet d'affaiblir l'Indianapolis 500, dont l'audience est désormais moindre que certaines épreuves de Nascar.