À l'instar de Megaman 9, Megaman 10 conserve le style 8-bits des vieux Megaman sortis sur NES. Protoman est disponible d'entrée de jeu aux côtés de Megaman. Bass est le troisième personnage jouable, proposé uniquement en contenu téléchargable.
Trois modes de difficulté sont présents. Le mode "Normal" correspond à la difficulté habituelle des jeux de la série classique des Megaman, proposant une succession de pièges et d'ennemis relativement intense. Afin de rendre Megaman 10 plus accessible aux débutants, un mode "Easy" est également proposé. Dans cette difficulté, les ennemis sont moins nombreux et des obstacles sont supprimés par l'ajout de plateformes supplémentaires. Les boss disposent d'attaques plus faibles, et les héros encaissent moitié moins de dommages.
Le mode "Hard" ne peut être débloqué qu'après avoir terminé le jeu une première fois en mode Normal. Cette difficulté ajoute au mode "Normal" des ennemis - lesquels sont également plus hargneux (fréquence de tir plus soutenue, rapidité augmentée, etc.) - et les Robot Masters gagnent de nouvelles attaques.
Outre le jeu principal, Megaman 10 contient un mode défi en deux sections. La première section contient des petits niveaux dans lesquels il faut remplir des conditions pour réussir. Tous les challenges ne sont pas disponibles au démarrage, et il faudra en débloquer de supplémentaires au cours du jeu principal (combats contre les boss, à tous les niveaux de difficulté). La deuxième section contient douze défis qui se gagnent durant une partie normale et qui font office de trophées et de succès dans les versions PlayStation 3 et Xbox 360. Tous les défis peuvent être réussis quel que soit le personnage choisi ou le mode de difficulté, à l'exception d'un seul exigeant de finir le jeu en mode "Hard". En revanche, le temps de complétion du jeu retenu dans le classement en ligne ne prend en compte qu'une partie effectuée à la difficulté "Normal", et uniquement avec Megaman.
Enfin, un mode Contre-la-Montre permet de rejouer au choix un des niveaux du jeu ou un niveau spécial disponible en téléchargement, afin de réaliser le meilleur temps possible. Pour chaque niveau, un classement en ligne distingue les meilleurs temps réalisés.