Les peuples originels du Chaco s'établirent dans la région approximativement il y a six mille ans. Chaco est un mot Quechua qui signifie « terrain de chasse », ce qui était la ressource principale pour les tribus aborigènes habitant la région avant l'arrivée des Espagnols. Certaines de ces tribus (Guaranís, Tobas, Wichís et autres) ont persisté dans la région et ont toujours d'importantes communautés dans la province, comme dans celle de Formosa.
Le premier Espagnol fut Alejo García, qui traversa le Chaco à la recherche des gisements de Potosí. D'autres explorèrent également ces terres. Citons Sébastien Cabot, Juan de Ayolas, Domingo de Irala, Álvar Núñez Cabeza de Vaca, entre autres. La première fondation européenne dans les terres du Chaco fut réalisée par Alonso de Vera y Aragón le 14 avril 1585, sous le nom de Nuestra Señora de la Concepción, sur les rives du Río Bermejo. Avec cette fondation commença l'action missionnaire. Un franciscain se signala parmi ces prêtres, saint François Solano, renommé pour sa sainteté et son amour pour les indigènes. En 1585 arrivèrent les premiers missionnaires de la Compagnie de Jésus: les pères Alonzo de Barzana et Francisco de Angulo.
En 1590, arrivèrent les pères Pedro Añazco et Juan Font, qui joignirent leurs efforts en vue d'évangéliser les Indiens du Chaco.
Le territoire national du Gran Chaco avec pour capitale Villa Occidental fut créé le 31 janvier 1872 et avait Julio de Vedia pour gouverneur. C'était alors la présidence de Domingo Faustino Sarmiento. La première des campagnes de conquête du Gran Chaco, fut celle que le Colonel Napoleón Uriburu réalisa en 1870 et répéta en 1872, jusqu'au passage sur la rivière appelé La Cangayé, l'ancienne réduction jésuitique de Nuestra Señora de los Dolores, fondée en 1781 dans les environs du confluent des Río Teuco et Río Bermejo.