Au début du XX siècle, l'expérience de Ivan Pavlov révèle le conditionnement classique : si on présente un stimulus initialement neutre, par exemple de la lumière, juste avant de donner de la nourriture à un chien et que l'expérience est répétée plusieurs fois, le chien finira par saliver à la vue du premier stimulus : il y a conditionnement. Mais si la lumière est présentée, plusieurs fois, sans nourriture, la salivation ne se produira plus car il y a « extinction », déconditionnement. John Watson, en 1920, induit une phobie chez un enfant à partir de cette théorie du conditionnement. On voit à ce point de départ que la validité de ces théories reposent sur le postulat que le modèle animal et les résultats de ces expérimentations peut se transposer à l'homme.
Mary Cover Jones, en 1924, expérimente la première thérapie comportementale : elle expose peu à peu des enfants à l'objet de leur peur, tout en les récompensant de cette exposition, ainsi qu'en leur montrant d'autres enfants qui eux n'ont pas peur. Cette première thérapie comportementale est présentée comment une expérience scientifique. Wolpe théorise en 1952 le principe de récompenser l'exposition à l'objet phobique. Solomon en 1953 formalise l'idée même d'exposition, prouvant avec des chiens que si l'exposition est suffisamment longue la phobie disparaît.
Toujours en 1953, Burrhus F. Skinner place le conditionnement opérant au centre de ses travaux, montrant comment les individus acquièrent leur comportement, en sélectionnant ceux qui seront positifs pour eux. Il tente de l'appliquer à une meilleure compréhension de l'éducation.
Albert Ellis, développe à partir de 1953 la thérapie rationnelle-émotive.
En 1959 apparaissent les prémisses d'une thérapie cognitive. Beck, en effet, qui est psychanalyste, s'intéresse à la dépression et considère un traitement visant les pensées automatiques et les monologues internes.
En 1961, Albert Bandura révèle que, si l'on présente à des enfants de deux ans et demi des adultes maltraitant une poupée, et que ces adultes partent, les enfants imitent ces comportements violents. L'imitation fonctionne si le comportement imité n'est pas vu « directement », mais est seulement filmé.
En 1965, Ayllon et Azrin mettent au point une thérapie basée sur des jetons (récompenses) auprès de schizophrènes. À défaut de pouvoir guérir la psychose, cette méthode permet d'enseigner des tâches simples au regard de la souffrance du sujet, et de l'ampleur de ses productions délirantes telles que s'habiller ou ranger sa chambre.
En 1970, Marks, qui distingue phobies simples et sociales, théorise l'idée d'immersion : il s'agit de confronter, afin de faire disparaître l'anxiété, à des situations de plus en plus effrayantes non plus progressivement mais de confronter directement le patient à sa plus grande peur.
À partir du milieu des années 1970, se développe la médecine comportementale.
En 1995, de premières tentatives mobilisent la technologie de réalité virtuelle afin de pratiquer l'immersion.
De nouveaux modèles continuent d'apparaître : citons par exemple la thérapie d'acceptation et d'engagement (Hayes 1999), ou encore la thérapie de pleine conscience, cherchant à éliminer les rechutes dépressives.