Après les vols d'évaluation à Guidonia, le prototype MM.494 fut envoyé à Naples pour défendre la ville contre les raids de B-24. D'autres appareils arrivèrent alors dans la même escadrille, la 362ima Squadriglia. Au cours des semaines suivantes, cette escadrille fut plus efficace que celles composées de Macchi MC.202, revendiquant la destruction de nombreux B-24 pour la perte de deux Re.2005. L'as italien Vittorio Minguzzi, qui avait suivi les essais et les premiers combats de l'appareil le 2 avril 1943, fut impressionné par celui-ci. Il écrivit :
L'appareil est dans des conditions de vol idéales entre 7000 et 7500 mètres d'altitude, et peut pratiquer des attaques répétées sur les bombardiers lourds américains dans toutes les positions et de toutes les directions... Je peux de plus dire que la vitesse et la maniabilité sont excellentes même à 7000 mètres, et que, comparé au Macchi 202, le Saggitario réalisait deux attaques dans le temps nécessaire au Macchi MC.202 pour en faire une seule.
Les pilotes de Reggiane Re.2005 revendiquèrent un total de sept B-24 détruits et de nombreux autres endommagés le 25 juin 1943. Néanmoins,les pertes revendiquées correspondent rarement aux pertes réelles (on le voit par exemple lors de la bataille de Capo Pula du 2 août, lorsque les Macchi C.205 revendiquèrent la destruction de 12 P-38, alors que l'USAAF ne déplora aucune perte). Au moins un Reggiane, le MM.092343 du lieutenant Moresi, fut aussi abattu.
Le 2 juillet 1943, la 362ima Squadriglia fut envoyée en Sicile pour prévenir l'invasion imminente, et fut engagée dans des combats contre des Spitfires, revendiquant cinq victoires pour la période du 11 au 14 juillet (deux d'entre eux furent confirmés : un Spitfire de reconnaissance, et le second lors d'un mitraillage sur le terrain de Comiso). Les Spitfire étaient des adversaires coriaces, même si la plupart n'étaient que des Mk.V, et deux Reggiane furent aussi abattus le 11 juillet, et les autres détruits au sol par des mitraillages ou des bombardements. Seuls deux appareils regagnèrent la Sicile. Un Reggiane Re.2005 fut capturé par l'USAAF et envoyé aux États-Unis (on perdit la trace de cet appareil pendant l'après-guerre). Tandis que les appareils allemands et japonais capturés étaient étudiés et testés en profondeur, les quelques appareils italiens tombés entre les mains de l'USAAF ne furent jamais essayés, ce qui explique le manque de sources quant aux performances de ces appareils.
Dans le même temps, dix autres avions rejoignirent la 362ima Squadriglia, mais lorsque l'un d'entre eux fut endommagé lors d'un piqué accentué le 21 août 1943, quelques motifs d'inquiétude apparurent. Le 25août, l'appareil immatriculé MM.092356 fut perdu du fait d'un piqué, et les vols suivants furent suspendus. On découvrit qu'au-delà de 660 km/h, toute manœuvre avait un effet négatif sur les commandes de la queue, ce qui pouvait causer des dégats au fuselage du fait des vibrations produites. Les pilotes se virent donc interdire d'atteindre des vitesses excessivement élevées, et une vitesse maximale absolue de 800 km/h fut imposée aux appareils. Les opérations aériennes furent de toute façon suspendues peu après du fait de l'armistice. Toutefois, durant les essais de juillet 1943, le commandant de Prato atteint aux commandes d'un Reggiane Re.2005 la vitesse de 980 km/h lors d'un piqué, sans subir de perte de contrôle ni de vibrations.
Les moteurs Fiat R.A. 1050 Tifone, une version du DB 605 construite sous licence, voyaient leur vitesse de rotation passer de 2800 à 2650 tours/minute, et la puissance passait donc aussi de 1475 cv à 1350 cv. Le prototype MM.394, équipé d'un DB 605, put atteindre la vitesse de 678 km/h au vol de niveau de 2,000m après piqué. Le Reggiane avait une bonne maniabilité en combat tournoyant et, selon le général Minguzzi, qui vola sur Spitfire et sur Reggiane Re.2005, le Reggiane était supérieur au Spitfire pour les virages serrés et la maniabilité.
Un rapport de combat daté du 11 juillet 1943 semble toutefois contredire le constat de Minguzzi : avec d'autres pilotes italiens, le Reggiane Re.2005 d'Eugenio Salvi rencontra un groupe de Spitfires au-dessus de la Sicile. Un Spitfire Mk.V se plaça dans la queue du Reggiane de Salvi. Ce dernier employa alors toutes les techniques possibles pour s'en débarrasser, avec des piqués, des virages serrés, des montées en chandelle, mais le Spitfire suivit chaque mouvement, et ouvrit le feu. le Reggiane 2005 de Salvi fut touché à maintes reprises, et Salvi pensait qu'il allait être tué, lorsque le Sptifire disparut, peut-être à cours de munitions.
À la capitulation de l'Italie, le 8 septembre 1943, environ 13 Reggiane 2005 furent saisis par l'Allemagne et utilisés par la Luftwaffe. Bien qu'ils furent employés pour des missions de guerre au-dessus de Prague et de Berlin, il n'existe aucune information concernant leur sort. Deux autres appareils furent sabotés par leur pilote pour éviter qu'ils ne tombent aux mains des Allemands. D'autres furent conservés en Italie pour l'entraînement des pilotes, et la Suède, qui produisait déjà sous licence le DB 605, montra un certain intérêt pour le Reggiane Re.2005, mais la commande de 50 cellules ne fut jamais menée à son terme.
Utilisateurs :
- Italie : Regia Aeronautica
- Allemagne : Luftwaffe
- République sociale italienne : Aeronautica Nazionale Repubblicana