Appelée Guanahani par les amérindiens Tainos qui la peuplaient – ce mot signifiant iguane dans leur langue – l'île fut abordée par Christophe Colomb dans la nuit du 11 au 12 octobre 1492. C'est la première terre des Amériques qu'il aperçut après un voyage de trente trois jours. Il la nomma San Salvador (Saint-Sauveur en français) pour témoigner de son soulagement de toucher enfin terre et remercier Dieu. L'historien Denis Crouzet écrit : « par sa foi dans le Christ, par la lumière intérieure qui le guidait, le navigateur est parvenu à un lieu du monde à partir duquel la lumière de la foi va répandre ses bienfaits sur toutes les terres et tous les peuples. . »
La population indienne fut décimée en moins d'un siècle, de maladie ou de mauvais traitements.
Plus tard, l'île servit de repaire à un pirate anglais George Watling qui lui laissa son nom.
En 1925, elle fut renommée en San Salvador des Bahamas.
Durant la Seconde Guerre mondiale, les Américains y ont installé une base aérienne qui leur servit par la suite de centre d'essai pour missiles. Cette base abandonnée constitue désormais l'aéroport de l'île.
L'île a souffert de l'ouragan Floyd en 1999.
