Nusseibeh n'a pas été politiquement actif pendant une grande partie des accords d'Oslo, mais a été désigné comme le représent de l' OLP à Jérusalem en 2001. Au cours de cette période Nusseibeh a commencé à suggérer fortement que les Palestiniens renoncent à leur droit de retour en échange d'un Etat palestinien en Cisjordanie et dans la bande de Gaza. Un certain nombre d'organisations palestiniennes ont condamné fermement son point de vue sur cette question.
Dans un article publié le 24 septembre 2001 par le quotidien israélien Haaretz, intitulé "La voix de la raison" et repris par la presse palestinienne, Sari Nusseibeh appelait de ses vœux "la conclusion d'une paix définitive entre les deux peuples" sur la base de la coexistence de "deux États voisins, mais distincts". Il y appelait, en particulier, les Palestiniens à renoncer au "droit au retour". En janvier 2002, il prend position contre la prise des armes au cours de la seconde Intifada, appelle au renoncement des attentats-suicides et se prononce pour un État palestinien démilitarisé dans l'intérêt des Palestiniens. Avec l’Israélien Ami Ayalon, Sari Nusseibeh est à l’initiative d’une déclaration fondée sur le principe "deux peuples, deux États" (en réaction à l'initiative de Genève jugée inapplicable) et lancée officiellement en juin 2003. En 2002, il est démis de ses fonctions à Jérusalem, par Yasser Arafat.
En 2009, il rompt avec la plupart des positions officielles palestiniennes de son rang au cours d’un colloque international de chercheurs sur l’Histoire du Mont du Temple à l’École Biblique de Jérusalem, et admet un lien religieux et historique entre les Juifs et le Mont du Temple et évoque la promesse divine sur le pays de Canaan ainsi que l’existence passée du Temple sur le Mont Moriah. Début 2010, il déclare qu' "un Etat palestinien est devenu impossible", affirmant que l'État d'Israël n'aura bientôt d'autre choix que d'intégrer sa population arabe, montrant ainsi sa préférence pour la solution d'un État binational.
Nusseibeh est le chef et fondateur du Palestinian Consultancy Group, co-fondateur et membre de plusieurs institutions palestiniennes, y compris le Conseil arabe pour les Affaires publiques et le Conseil arabe de Jérusalem. Il est également membre du conseil consultatif du Centre international pour l'éthique, la justice et la vie publique à la Brandeis University.
Au niveau international, Nusseibeh est un membre du programme pour le Moyen-Orien de l'université McGill. En novembre 2007, suite à la publication de Once Upon a Country: A Palestinian Life, il s'est rendu à Montréal, au Canada pour donner des conférences sa vision de la paix.