Les trois moteurs principaux de la navette spatiale brûlent de l'hydrogène liquide et de l'oxygène liquide provenant du réservoir externe. Ils sont utilisés pour la propulsion durant l'ascension de la navette spatiale, en complément des deux boosters plus puissants et parfois de l'Orbital Maneuvering System (OMS). Chaque moteur génère presque 1,8 MN de poussée au décollage. Les moteurs ont une impulsion spécifique (Isp) de 453 secondes dans le vide, ou de 363 secondes au niveau de la mer (vitesses d'éjection de 4 440 m.s et de 3 560 m.s respectivement). Tout compris, un moteur principal de navette pèse environ 3,2 t. Les moteurs sont démontés après chaque vol et conduits au Space Shuttle Main Engine Processing Facility (SSMEPF) pour le contrôle et le remplacement éventuel de chaque pièce.
Les moteurs-fusée de la navette spatiale sont capables de fonctionner à des températures extrêmes. L'hydrogène liquide est stocké à −253 °C. Cependant, lorsqu'il brûle avec l'oxygène liquide, la température dans la chambre de combustion atteint 3 300 °C, supérieure au point d'ébullition du fer. Les trois moteurs principaux consomment ensemble 3 917 litres d'ergol par seconde. Si les moteurs principaux pompaient de l'eau au lieu de l'oxygène liquide et de l'hydrogène liquide, une piscine de taille moyenne serait vidée en 25 secondes.
En plus des trois moteurs principaux, la navette possède 44 petits moteurs-fusée disposés sur sa surface, qui font partie de l'Orbital Maneuvering System (OMS) et du Reaction Control System (RCS), utilisés pour diriger, orienter et effectuer des réglages d'attitude de la navette en orbite.
Les moteurs fonctionnent comme suit : l'hydrogène et l'oxygène stockés dans le réservoir externe entrent dans la navette au niveau du séparateur ombilical navette/réservoir externe connecté aux tuyauteries d'alimentation du système de propulsion principal de la navette. À ce niveau, l'hydrogène et l'oxygène sont chacun répartis vers trois branches, une pour chaque moteur. Dans chaque branche, les pré-vannes doivent être ouvertes pour alimenter les turbopompes basse pression à oxygène et à hydrogène.