Les travaux sur les SIA ont commencé dans le milieu des années 1980 avec l'article de Farmer, Packard et Perelson (1988) et ceux de Varela et Bersini sur les réseaux immunitaires (1990). Cependant c'est seulement dans le milieu des années 1990 que les SIA devinrent un sujet à part entière. Les travaux de Forrest et al. sur la sélection négative commencèrent en 1994, tandis que Dasgupta menait des études sur les algorithmes de sélection négative. Hunt et Cooke commencèrent leurs travaux sur les modèles de réseaux immunitaires en 1995. Timmis et Neal continuèrent ces travaux en y apportant des améliorations.
Le premier livre sur les Systèmes Immunitaires Artificiels a été édité par Dasgupta en 1999. Les travaux de De Castro & Von Zuben et Nicosia & Cutello sur la sélection clonale (CLONALG) furent remarqués en 2002.
De nouvelles voies, comme la théorie du danger (observation des dégâts plutôt que celle des agents pathogènes) et des algorithmes inspirés par le système immunitaire inné ont également été explorées. Le fait qu'elles apportent quelque-chose au delà des algorithmes des SIA existants est actuellement le sujet de débats qui animent le développement des SAI.
Au départ, les travaux sur les SAI visaient à trouver des abstractions efficientes des phénomènes découverts dans le système immunitaire. Plus récemment, les praticiens des SAI se sont aussi intéressés à la modélisation du système immunitaire et à l'application des résultats issus des SIA aux problèmes d'immunologie (ce qui entre dans le cadre de l'immunoinformatique).