Le biologiste moléculaire Siro Igino Trevisanato décrit une maladie en -1350 au Moyen Orient dont les symptomes et le mode d'infection (décrits dans des lettres envoyées au pharaon Akhénaton au sujet d'un fléau à Simyra(en)) rappellent cette maladie. Une décennie plus tard, les hittites attaquent cette région et sont à leur tour contaminés. Les Arzawas voulant conquérir les terres de leur voisin hittite, ce dernier laisse volontairement dans ses villages pillés des moutons contaminés. Il s'agit du premier usage connu d'arme biologique. Cette arme se répand dès lors dans toute l'Anatolie puis sur le continent européen lors des guerres par les Égéens de la Grèce antique.
La maladie a été décrite pour la première fois en 1911 par George W.McCoy, un chirurgien militaire, sur des écureuils du lac de Tulare en Californie. La bactérie Francisella tularensis est isolée l'année suivante chez un patient souffrant d'une « deefly fever » (fièvre de la mouche du daim), sous le nom de Bacterium tularense. En 1921, Francis décrit précisément la maladie sous le nom de tularémie, mais différents synonymes persistent: « rabbit fever » (fièvre du lapin), « hare fever » (fièvre du lièvre), maladie de Ohara, maladie de Francis ...
En 1924, Parker, Spencer et Francis isolent la bactérie chez la tique Dermacentor andersoni(en) et démontrent le rôle des tiques dans la transmission de la bactérie. Dès 1929, Parker montre qu'il existe une transmission transovarienne de la bactérie, établissant ainsi le rôle des tiques en tant que réservoir de la maladie.