Radiothérapie: Pour défendre l'ADN, les protéines partent en quête de l'anneau
Publié par Adrien le 09/10/2018 à 08:00
Source: CEA

© PCalsou / JBCharbonnier
Pour comprendre pourquoi certaines cellules cancéreuses parviennent à résister à la radiothérapie, une équipe internationale de chercheurs a recouru à la cristallographie pour "photographier" les premiers instants du ballet moléculaire permettant à ces cellules de réparer leur ADN. L'étude a mobilisé le CEA, le CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).), le synchrotron (Le terme synchrotron désigne un type de grand instrument destiné à l'accélération à haute énergie de particules élémentaires.) SOLEIL (Le Soleil (Sol en latin, Helios ou Ήλιος en grec) est l'étoile centrale du système solaire. Dans la classification astronomique, c'est une étoile de type naine jaune, et composée d'hydrogène...), l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa...) Paris (Paris est une ville française, capitale de la France et le chef-lieu de la région d’Île-de-France. Cette ville est construite sur une boucle de la Seine, au centre du bassin parisien, entre les...) Sud (Le sud est un point cardinal, opposé au nord.), Gustave Roussy (Gustave Roussy, né le 24 novembre 1874 à Vevey (Suisse) et mort le 30 septembre 1948 à Paris, est un neurologue, neuropathologiste et...), Aix-Marseille Université et l'Université Toulouse III Paul Sabatier. Elle est publiée dans Nature Structural & Molecular Biology le 5 octobre.

La radiothérapie (La radiothérapie est une méthode de traitement locorégional des cancers, utilisant des radiations pour détruire les cellules cancéreuses en bloquant leur capacité à se multiplier. L'irradiation...) est une des armes essentielles pour traiter le cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce...). Prescrits dans un cas sur deux (soit 200 000 cas par an), les rayonnements utilisés en radiothérapie fragmentent l'ADN des cellules cancéreuses pour les détruire. Dans la tumeur (Le terme tumeur (du latin tumere, enfler) désigne, en médecine, une augmentation de volume d'un tissu, clairement délimitée sans...), cependant, certaines cellules peuvent résister au traitement en réparant les cassures de leur ADN. Pour augmenter l'efficacité de la radiothérapie sur la tumeur, par exemple en inhibant la réparation de l'ADN de cette dernière, il faut d'abord comprendre en détail le fonctionnement de ces mécanismes de réparation.


Figure 1: Trois niveaux d'analyse du recrutement de protéines de réparation sur les cassures de l'ADN (Ku en mauve et XLF en vert, APLF n'est pas représentée par souci de lisibilité).
De gauche à droite:
1/ spot au site d'irradiation (En physique nucléaire, l'irradiation désigne l'action d'exposer (volontairement ou accidentellement) un organisme, une substance, d'un corps à un flux de rayonnements ionisants : rayons alpha, bêta, gamma, protons ou...) localisée dans un noyau cellulaire ;
2/ foyers de protéines en microscopie (La microscopie est l'observation d'un échantillon (placé dans une préparation microscopique plane de faible épaisseur) à travers le microscope. La microscopie permet de rendre visible...) à super résolution ;
3/ complexe moléculaire en cristallographie. La zone d'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée en contact de sujets.) entre Ku et XLF est figurée en jaune (Il existe (au minimum) cinq définitions du jaune qui désignent à peu près la même couleur :). L'ADN en marron est encerclé par l'anneau de Ku.
© PCalsou / JBCharbonnier
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Dans les cellules irradiées, tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) un assemblage protéique s'organise autour (Autour est le nom que la nomenclature aviaire en langue française (mise à jour) donne à 31 espèces d'oiseaux qui, soit appartiennent au genre Accipiter, soit...) d'une protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on parle de protéine lorsque...) en forme d'anneau appelée Ku (prononcer "Kou") qui encercle très rapidement les extrémités des cassures dans l'ADN. Ce ballet a pour final la soudure entre elles des extrémités des cassures qui sont ainsi réparées. 

Les chercheurs ont étudié le premier tableau (Tableau peut avoir plusieurs sens suivant le contexte employé :) de cette chorégraphie dont Ku est le centre, en particulier comment entrent en scène APLF et XLF, deux protéines partenaires de Ku. Par une technique de cristallographie qui permet de visualiser les complexes entre protéines à l'échelle atomique, ils ont réussi à réaliser un arrêt sur image de l'interaction des couples Ku/APLF d'une part et Ku/XLF d'autre part. Ces images montrent pour la première fois que chacun des deux partenaires entre en contact avec Ku sur des sites distincts. Les chercheurs ont montré qu'en changeant ces sites, la machinerie se grippe (La grippe (ou influenza) est une maladie infectieuse fréquente et contagieuse causée par trois virus à ARN de la famille des Orthomyxoviridae (Myxovirus influenzae A, B et C), touchant les oiseaux...). La réparation des cassures devient alors défectueuse et les cellules survivent beaucoup moins bien après leur irradiation.

À plus long terme, la connaissance précise des zones de contact entre les acteurs de la réparation des cassures de l'ADN pourrait permettre de concevoir, à façon, des molécules qui s'ajusteraient parfaitement à ces sites ; en empêchant l'assemblage de la machinerie de réparation dans les tumeurs, ces molécules pourraient les rendre plus sensibles à la radiothérapie.

Références

XLF and APLF bind to Ku80 on two remote sites to ensure repair by non-homologous end-joining, Clement Nemoz et. al., Nature Structural & Molecular Biology on October, the 5th. DOI: 10.1038/s41594-018-0133-6
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