Aeroflot jugeant le futur An-8 insuffisant pour ses besoins, les plus hautes instances soviétiques ordonnèrent le 30 novembre 1955 à l’OKB 473 dirigé par Oleg Konstantinovitch Antonov de développer un nouvel appareil de transport, quadri-turbopropulseur. Le choix de la motorisation était laissé à l’appréciation de l’OKB entre les turbopropulseurs Kuznetsov NK-4 et Ivchenko AI-20, mais deux versions devaient être réalisées en parallèle: un appareil cargo à vocation militaire désigné ‘T’ et un appareil commercial désigné ‘U’. Dès le départ, le NK-4 fut préféré par les ingénieurs du bureau d’études et, les deux avions étant développés en parallèle, l'An-10 civil et l'An-12 militaire vont partager de nombreux systèmes et équipements: Voilure, empennages, motorisation, section avant du fuselage et train d’atterrissage étaient identiques. Avec une section centrale du fuselage commune les prototypes An-10 (pressurisé) et An-12 (non pressurisé) avaient 86% de pièces communes. En cours de production cependant les deux appareils devaient sensiblement diverger. L'appareil conservait les lignes générales de l'An-8, mais le fuselage étant pressurisé la section du fuselage devenait circulaire.
Immatriculé [CCCP-1957], le prototype prit l’air pour la première fois le 7 mars 1957 à Kiev, piloté par Ya.I.Vernikov et V.P.Vazin, 4 mois avant son concurrent Il-18 et 9 mois avant l’An-12. Les essais mirent en avant la nécessité d’améliorer la stabilité et de réduire la trainée, ce qui conduisit à ajouter deux petites dérives aux extrémités du plan fixe et une quille inférieure, puis à remplacer les deux dérives par deux quilles en V inversé, et à introduire un dièdre négatif aux plans externes.
