L'édifice actuel succède à un modeste sanctuaire édifié en 1834 et consacré sous le nom de « Sainte-Marie ». Ce dernier ne tarde cependant pas à se révéler trop exigu, ce qui détermine les autorités paroissiales à envisager la construction d'une nouvelle église dès 1851. Un terrain est acquis à cet effet quelques mois plus tard.
En 1853 est créé le diocèse de Covington : il ne s'agit plus de construire une simple église paroissiale, mais bel et bien une cathédrale. La première pierre en est posée le 2 octobre 1853, mais le chantier est rapidement interrompu. Ce dernier ne reprend qu'en 1894, sous l'impulsion du troisième évêque du diocèse, Camillus Paul Maes. Le prélat choisit un nouveau site, au centre de la ville, sur lequel il prévoit d'élever un sanctuaire inspiré par les grandes cathédrales gothiques européennes. Pour ce faire, il s'adjoint les services d'un architecte originaire de Détroit, Léon Coquard.
Les travaux débutent au mois de juillet 1894. Trois ans plus tard, les murs du chœur, des croisillons et de la nef sont sortis de terre. En 1901, seule manque la façade et les tours prévues à l'origine, que des difficultés financières conduisent à différer. Un mur de briques, seulement percé d'un portail ogival et d'un oculus, vient temporairement clore la nef. Le 27 janvier de cette même année, la cathédrale inachevée est consacrée lors d'une cérémonie solennelle.
Il faut attendre sept ans pour que les travaux de la façade puissent enfin débuter. Ceux-ci durent de 1908 à 1910, mais les tours prévues ne voient jamais le jour. Divers aménagement sont menés jusqu'au décès de l'évêque Maes en 1915, qui marque la fin des travaux.
Le 8 décembre 1953, le pape Pie XII fait de la cathédrale une basilique mineure.
