La légende raconte qu'au VI siècle, saint Maclou (Mac'h Low), après avoir traversé la Manche depuis le Pays de Galles, y aurait accosté vers 538, puis aurait rejoint l'ermite Aaron sur le rocher qui portera son nom et sur lequel la ville de Saint-Malo allait se développer. À la mort d'Aaron, Maclou reviendra à Aleth, l'ancienne capitale des Coriosolites située juste en face de l'île, pour en devenir le premier évêque et releva la cité de ses ruines.
L'île hébergea par la suite, plusieurs ermites au cours des siècles puis un monastère. Elle fut fortifiée par Vauban à la fin du XVII siècle et servit ensuite de lieu de quarantaine. L'armée française y effectuera certains essais militaires au début du XX siècle.
Durant la Première Guerre mondiale l'armée belge a installé sur l'île de Cézembre une compagnie disciplinaire.
En août 1944, l'île de granite, solidement fortifiée par les Allemands comme élément du mur de l'Atlantique et de la Forteresse Saint-Malo (les canons de 194 millimètres utilisés étaient d'ailleurs du matériel français récupéré), fut intensément pilonnée pendant près d'un mois par les bombardiers alliés qui utilisèrent pour l'une des premières fois en Europe des bombes au napalm (la première utilisation officielle du napalm eut lieu en 1942 lors de la campagne du Pacifique et lors de la bataille de Normandie, l'armée américaine l'utilisera également dans le bocage normand). Plus de 20 000 bombes seront larguées. L'île ne se rendit que le 2 septembre par manque d'eau, les soldats allemands survivants ayant résisté dans cet enfer furent salués militairement par les officiers américains prenant pied sur l'île.
Après guerre, l'île abrita un temps des mouflons corses.
