La codéine peut produire un état général de somnolence, il est généralement déconseillé de prendre un médicament contenant de la codéine avant de conduire une voiture ou tout autre engin mécanique nécessitant une attention soutenue. En France, une mention de mise en garde figure sur les boîtes de médicaments incluant de la codéine (niveau 1). L'effet apparait le plus souvent comme fonction de la dose et en début de traitement. Bien qu'avéré, il reste rare et éventuellement peu marqué. Cependant de manière occasionnelle, la simple prise de 15 mg de codéine peut déclencher cette sédation avec une intensité gênante. L'état potentiel d'une fatigue initiale de l'individu peut s'avérer prédéterminant, la codéine levant certaines barrières de résistance à la fatigue en agissant de manière non spécifique comme un hypnotique. Elle n'en montre cependant pas de qualité adaptée ni constante dans un tel usage. En outre elle provoque parfois une difficulté d'endormissement du fait de certaines de ses propriétés excitantes, ce qui peut sembler paradoxal par rapport à son effet sédatif. D'autres facteurs sont à prendre en compte tel que le sexe, l'âge, le poids ou encore l'éventualité d'un métaboliseur fort ; on parle de sensibilité individuelle. Au court du traitement, ses signes disparaissent généralement en quelques jours. À défaut, il est recommandé de réviser la posologie.
La codéine peut également induire un état d'euphorie caractéristique des opiacés, mais rarement sur des doses usuelles, même considérées comme modérées à fortes (30 à 60 mg de codéine phosphate par prise). Le soulagement apporté par le médicament en est souvent la manifestation dominante et cela ne doit pas être confondu avec un effet psychotrope présumé. En l'absence de maux, les manifestations symptomatiques sur l'humeur sont généralement absentes aux doses thérapeutiques d'usage.
Des dosages plus élevés peuvent laisser apparaître un début d'état narcotique et des effets histaminiques importants (à partir de 60 mg par prise, plus typiquement entre 80 à 150 mg) et n'ont de raison qu'en cas de douleur sévère. De tels dosages ne sont plus en vigueur dans les formes galéniques, bien qu'un médecin puisse ordonner une préparation magistrale sans limite de dose maximale, mais des analgésiques majeurs, plus spécialement la morphine, ou des antalgiques puissants sont préférés et se sont démocratisés en France depuis 1994 dans le cadre de la campagne nationale pour la prise en charge du traitement de la douleur. À ces doses, d'importants effets secondaires de type histaminique puis opiacé apparaissent. Ceci peut se produire d'autant plus en cas de renouvèlement trop rapide des prises ou de surdosage réitéré (démangeaisons et picotements, rash cutané, bouffissure du visage, irritabilité, mais aussi nausées, troubles gastriques, sédation invalidante...). Ces effets indésirables découragent souvent le patient de persister sur un dosage ressenti comme trop fort. Dans l'éventualité de leur apparition, la posologie doit être réévaluée ainsi que la forme galénique administrée s'il est besoin de conserver un apport suffisant de paracétamol ou d'autres produits associés dans le médicament. Les antihistaminiques contenus dans certaines préparations couvrent une partie des effets secondaires mais inhibent aussi les effets stimulants des opiacés tout en majorant des effets sédatifs.
La codéine produit en outre un effet sédatif sur les muscles de l'intestin comme la grande majorité des opiacés. Elle ralentit l'activité du tractus gastro-intestinal et favorise l'absorption de l'eau contenue dans le bol alimentaire au cours de sa digestion. Elle est considérée comme un antidiarrhéique au schéma pharmacologique classique. Quand elle est utilisée dans un traitement concomitant, elle potentialise ou suppléante de fait la lopéramide dont l'association est à surveiller. Elle n'est cependant pas indiquée ni prescrite comme antidiarrhéique puisque des médicaments plus spécifiques de première intention en ont la vocation et une sécurité accrue. La prise régulière de codéine peut entraîner une constipation forte à sévère suivant la durée et les doses administrées au patient. L'arrêt de la prise entraine généralement un retour de toutes les fonctions de l'intestin à échéance très brève. Au besoin, l'indication d'un médicament contre la constipation peut accompagner la prise de codéine quand son usage se fait au-delà d'un court terme.
Suite au décès d'un nourrisson alors que sa mère prenait de la codéine et du paracétamol, la Food and Drug Administration a mis en garde le 17 août 2007 sur le danger d'un traitement par codéine au cours de l'allaitement.
La codéine aurait également un effet spastique parfois extrêmement douloureux (évoquant une crise cardiaque) chez certaines personnes cholécystectomisées (ayant subi une ablation de la vésicule biliaire).
