Après la Seconde Guerre mondiale, il se lança dans l’espionnage et les affaires avec la CIA à laquelle il vendit pour sept milliards de dollars de missiles et de matériel électronique. Harry S. Truman dit de lui : « Howard est la cheville ouvrière humaine de la défense aérienne de l'Amérique ». C'est également à cette période que son mental et son physique commencèrent à s'altérer et il passa par de grandes périodes dépressives, voire de prostration. Une vague histoire de relations sentimentales – peut-être au sujet d'Ava Gardner – conduisit un jour le chanteur Frank Sinatra à émettre publiquement et à plusieurs reprises des menaces de mort contre Howard Hughes. Hughes ne porta pas plainte, mais qu'il s'agisse ou non d'une coïncidence, c'est vers cette époque qu'il commença à vivre de façon inhabituelle.
Se méfiant de plus en plus des microbes et de la Mafia, il commença à devenir de plus en plus méfiant et à se cloîtrer – du moins officiellement – dans son bunker de Beverly Hills. Ses entreprises connurent alors un déclin. Vers 1966, il se reprit et diversifia son empire en rachetant des stations de télévision et une série de casinos à Las Vegas, et surtout en se construisant un empire immobilier à partir de Las Vegas.
Il commença par établir ses quartiers d'hôtel en hôtel et, après quelque temps, racheta le Desert Inn de Las Vegas lorsque les propriétaires voulurent l'expulser et s'y établit pour y vivre. Cependant, ses obsessions regagnèrent du terrain et, de 1968 à sa mort, il resta de nouveau cloîtré dans une chambre à Las Vegas, sous la garde vigilante d'infirmiers mormons, vivant comme un reclus. Il était entouré de mormons, qu'il estimait de toute confiance, et dirigea la totalité de ses affaires par télex et par téléphone, phénomène sans précédent dans l'histoire.
Sa misanthropie ne l'empêcha pas de continuer à entretenir des contacts avec la CIA. Au début des années 1970, il participa au Projet Jennifer consistant à récupérer un sous-marin nucléaire lanceur d'engins coulé dans l'Océan Pacifique en 1968. Sous couvert de prospection minière, il affréta un bateau, le Glomar Explorer officiellement destiné à prospecter les nodules polymétalliques. En réalité, le bâtiment devait hisser le sous-marin échoué à 5 000 mètres de profondeur. L'opération ne rencontra qu'un succès partiel.