Lors de leurs conquêtes successives de la péninsule italienne, les Romains, grâce à Caius Julius César, fondèrent au I siècle av. J.-C. (49 av. J.-C.), sur les bords de l'Adriatique, une cité qu'ils nommèrent « Fanum Fortunae ». Auguste y implanta une colonie, et fit bâtir un Arc de triomphe qui existe toujours. Vitruve (Marcus Vitruvius Pollio) nous apprend qu'il y avait, sous le règne d'Auguste un temple en son honneur et un temple dédié à Jupiter, ainsi qu'une basilique dont il était lui-même l'architecte. C'est cette petite ville romaine qui deviendra bien plus tard la ville de pêcheurs de Fano que nous connaissons.
Détruite par les Ostrogoths en 538, Fano fut rebâtie par les Byzantins, qui en firent la capitale d'une province maritime qu'ils nommèrent Pentapolis (« les cinq cités »), qui incluait également Rimini, Pesaro, Senigallia et Ancône. En 754, elle fut donnée aux Papes par les rois francs.
Au Moyen Âge, tout au long des XIII et XIV siècles, Fano dut s'intégrer à des « ligues communales », alliances politiques entre les communes marchésanes, pour préserver leur indépendance. Ainsi, en 1201, les quatre cités de Fano, Osimo, Jesi et Fermo - les plus puissantes des Marches après Ancône - s’allièrent contre cette dernière, qui, de son côté, avait proposé sa protection aux communes alliées - toutes les communautés voisines de second rang et les autres ports (Pesaro, Senigallia) - pour contrecarrer l’expansion d’Osimo ou de Fermo.
Fief de la Famille Malatesta, seigneurs de Rimini, aux XIV et XV siècles, Fano s'est enrichie à leur initiative d'un ensemble de monuments Renaissance : palais, dont le palais Malatesta ; pinacothèque.
Le 28 avril 1815, c’est du Palais Marcollini, à Fano, que Murat essaya de soulever les habitants, peu avant sa défaite à Tolentino.
