Fils du maçon Giovanni Domenico Castelli, Borromini commence lui-même sa carrière comme maçon et part très vite à Milan pour apprendre et exercer son activité. En 1619, il part à Rome où il change son nom (de Castelli à Borromini) et travaille pour un lointain parent, Carlo Maderno, sur la basilique Saint-Pierre comme sculpteur d'ornements. Puis, il entre comme dessinateur dans l'atelier de Maderno. À la mort de celui-ci en 1629, Borromini continue d'exercer les mêmes fonctions de dessinateur auprès de Gian Lorenzo Bernini ; il se joint à son groupe et participe à la réalisation du palais Barberini de Maderne.
En 1634, Borromini réalise sa première œuvre personnelle, la reconstruction de l'église San Carlo Borromeo (certains auteurs pensent que c'est à ce moment-là qu'il a changé son nom).
Pour l'église Sant'Agnese in Agone, qui se trouve sur la Piazza Navona à Rome, il transforme les plans originaux de Girolamo Rainaldi et de son fils Carlo qui prévoyaient l'entrée principale sur la via dell'Anima. La façade a été élargie pour inclure des pans du palais voisin Pamphilj, gagnant ainsi de l'espace pour les deux clochers (les deux tours ont une horloge, comme à Saint-Pierre, l'une pour le temps romain, l'autre pour le tempo ultramontano, l'heure européenne).
Borromini perd cependant son projet avant qu'il n'ait eu le temps de l'achever. La mort du pape Innocent X met fin à son projet, le nouveau pape Alexandre VII et le prince Camillo Pamphilj rappelant Rainaldi. Ce dernier cependant ne changea pas trop les plans de Borromini et l'église est considérée comme étant l'expression des concepts propres à Borromini. En fait, ces concepts ont été considérés comme une solution à la vaine recherche du Bernin pour la façade de Saint-Pierre.
Lors de l'été 1667, Borromini, souffrant de troubles nerveux et de dépression, se suicide après avoir achevé la chapelle Falconieri (la chapelle principale) de l'église San Giovanni dei Fiorentini, où il a été enterré.
