Né à Pavie le 24 septembre 1501, il est bâtard, fils illégitime d'un docte mathématicien milanais, Facio Cardano, jurisconsulte, ami de Léonard de Vinci, et d'une veuve, Chiara Micheri. Extraordinairement précoce et éduqué par son père, il est, dès sa jeunesse, célèbre comme astrologue et mage, avant de donner des preuves de son « esprit plus que divin », dans les mathématiques et les sciences naturelles. Il fait des études de médecine à Pavie et à Padoue, pour être reçu docteur en médecine en 1526.
Il est élu recteur de l'université de Padoue à 25 ans, en août 1525, par ses condisciples. Il devient médecin de village à Saccolongo pendant cinq ans. Il obtient une chaire de mathématiques à Milan en 1534, où il enseigne la géométrie et l'astronomie jusqu'en 1539, année où il est enfin agréé par le Collège des médecins de Milan. En 1538 éclate la querelle pour savoir qui a trouvé la solution des équations du troisième degré, entre lui et Tartaglia. Sur décision du Sénat de Milan, il enseigne la médecine à Milan (1543 à 1544), puis à Pavie (1544-1550), Padoue, Bologne (1562-1570). Il publie son fameux Ars magna (1545) sur les équations. Il voyage en Écosse (1552), en Angleterre et en France, montrant un grand talent de médecin, avec cependant de retentissants échecs en médecine ou astrologie.
Il traverse toute sa vie de douloureuses épreuves. Déjà sa mère avait essayé d'avorter de lui, et, jeune, « j'étais », dit-il, « battu sans motif par mon père et ma mère ». Il perd sa femme, Lucia Bandarini (épousée en 1532), en 1546. En février 1560, son premier fils, Giovanni Battista (né en 1534), empoisonne sa femme Brandonia Seroni, et sa petite-fille Diaregina meurt. En avril son fils est exécuté. En juillet 1569 il est cambriolé par son second fils, Aldo (né en 1543). En 1570, sur dénonciation de son propre fils Aldo, l'Inquisition, par la voix du légat pontifical, le cardinal Giovanni Morrone, le fait arrêter à Bologne, il est condamné à verser 1800 écus d'or, à passer deux mois en prison, sommé d'abjurer. Il est interdit de conférences. Il est radié de l'Université de Bologne.
Enfin le vent tourne au mieux. En 1571, à Rome, il parvient en entrer en faveur auprès du pape Pie V, et obtient du pape Grégoire XIII une pension. Il est agréé au Collège des médecins de Rome. Il fait graver sur sa maison sa devise : « Le temps est ma possession et mon champ ». Il meurt le 21 septembre 1576 à Rome. Il sera enterré à Milan dans le tombeau familial.