La famille de Rohan-Guémené fut un des occupants illustres de cet hôtel auquel elle a donné son nom. La devise familiale est évocatrice : « roy ne puys, duc ne daigne, rohan suys ». Les principales branches de cette maison princière sont : rohan-chabot, rohan-guémené, rohan-montbazon, rohan-soubise, rohan-gié.
Parmi ces résidents, on peut citer le prince Louis de Rohan qui ourdit une conspiration contre Louis XIV. Il avait prévu avec Gilles du Hamel d’enlever le dauphin et si possible le roi, de soulever la Normandie, de livrer aux Espagnols le port de Quillebeuf, de convoquer les États généraux et de reformer l’État. Découvert, il fut condamné à mort et décapité, à quelques lieues de son hôtel, sur la place de la Bastille le 27 novembre 1674.
Autre résident, Jules Meriadec de Rohan-Guéméné (1726-1802), colonel du régiment de Rohan-Guémené, Lieutenant Général, il accompagna le Maréchal de Saxe dans nombre de ses campagnes. Il émigra à la Révolution.
Madame de Sévigné séjourna dans l’aile orientale de l'hôtel, 17 rue des Tournelles. Elle fréquentait alors le salon de Ninon de Lenclos, au 36 de la rue des Tournelles.
La célèbre courtisane Marion Delorme y aurait aussi vécu (dans l’aile de la place des Vosges), de 1639 à 1648. En 1831 fut créée au Théâtre de la Porte-Saint-Martin à Paris la pièce de Victor Hugo, Marion Delorme
Ce même Victor Hugo habita au même endroit que Marion Delorme. Il fut locataire du 2 étage du corps central de l’hôtel, de 1832 à 1848. 280 m loués 1 500 francs-or à la famille Bellanger. Il y écrivit notamment Ruy Blas, Lucrèce Borgia, les Burgraves, Les Chants du crépuscule. Une de ses maitresses résidait dans l'aile des Tournelles.
En 1902, Paul Meurice fit don à la ville de Paris de dessins de livres, de manuscrits, de meubles et d'objets pour constituer le musée Victor-Hugo et l'installer en l’hôtel de Rohan-Guémené, place des Vosges. Il fut inauguré le 30 juin 1903.
Dans les communs de l'hôtel, aile des Tournelles, furent fabriqués les cercueils de bois du monument funéraire de Napoléon I aux Invalides.
Lucienne Heuvelmans, sculpteur, installa son atelier dans l’aile du 17 rue des Tournelles, au rez de chaussée et entresol sud. Elle a été en 1911 la première femme lauréate du Grand prix de Rome et la première femme pensionnaire de la Villa Médicis à Rome. Elle fut l’une des toutes premières femmes décorée de la Légion d'honneur au titre des Arts.
L'aile des Tournelles servit de décor au film Le Magnifique avec Jean-Paul Belmondo et Jacqueline Bisset.